Resumo O presente estudo tem por objetivo analisar a resposta à pandemia de COVID-19 no Uruguai e em Cuba nos anos de 2020 e 2021, sistematizando possíveis lições. Trata-se de um estudo de casos comparado, apoiado em revisão integrativa, análise documental e dados secundários. Ambos os países podem ser descritos como casos de sucesso no enfrentamento à COVID-19 em 2020, tendo sofrido porém uma reviravolta na situação em 2021. Como elementos de destaque na primeira fase, aponta-se a coordenação da resposta, exercida pelo chefe de governo e por instituições de saúde pública e do campo acadêmico, além de características preexistentes em seus sistemas de saúde e proteção social. O insucesso em 2021 pode estar relacionado, por sua vez, ao desalinhamento entre as autoridades do governo uruguaio e a assessoria científica na flexibilização das medidas; à reabertura do turismo em Cuba; à entrada de novas variantes; e ao afrouxamento das medidas de distanciamento social. Nesse ano, a contenção da doença se deu principalmente por meio da imunização rápida nos dois países, apesar de relativo retardo em sua iniciação. A partir das experiências relatadas, discutiu-se aspectos que podem auxiliar respostas futuras no enfrentamento de emergências sanitárias.