Cubiline : rôle physiopathologique et relations avec la mégaline

Abstract

L'endocytose, c'est-à-dire la capacité pour une cellule d'internaliser par un système de vésicules certains composants du milieu extérieur, est un processus universel. Il rend compte d'une très grande variété de fonctions allant de l'action de certaines hormones à la transmission de l'influx nerveux, en passant par l'internalisation du cholestérol. De plus, dans certains épithéliums polarisés, l'internalisation puis la dégradation des protéines pré-sentes au pôle apical apparaît comme une spécificité fonctionnelle. Par ce mécanisme, les cellules épithéliales du tube contourné proximal rénal (TCP) réabsorbent les protéines plasmatiques qui n'ont pas été retenues par le glomérule et contribuent, comme nous le verrons, à l'épargne de composés vitaux tels que les vitamines. Ce même processus d'endocytose « dégradative » est essentiel dans le fonctionnement du sac vitellin qui, chez les rongeurs, constitue la seule interface materno-foetale pendant la première moitié de la gestation [1]. Ces deux épithéliums sont caractérisés, anatomiquement, par la présence d'un appareil endocytique apical particulière-ment développé. En témoignent l'abondance des puits à clathrine délimités par les espaces intermicrovillaires (EIMV), et la présence, dans le cytoplasme apical, de nombreuses vésicules intracytoplasmiques et de structures spécialisées, les tubules apicaux denses, qui assurent le recyclage de la membrane plasmique apicale internalisée [2]. Deux récepteurs multiligands semblent constituer le support biochimique de cette activité, la mégaline, ou gp330, et la cubiline, encore appelée gp280 ou récepteur du complexe facteur intrinsèque gastrique/cobalamine (IFCR) [3, 4]. Ces protéines ne sont exprimées que dans un nombre restreint d'épithéliums, dont le TCP, le feuillet viscéral du sac vitellin et l'iléon terminal, où elles sont concentrées dans les puits à clathrine. Bien que de structure très différente, elles sont toutes deux caractérisées par l'accumulation de domaines de liaison qui leur confèrent des propriétés de récepteurs multiligands. Elles sont étroitement coexprimées et interagissent entre elles, mais servent des fonctions distinctes dans les différents organes où elles sont exprimées. Dans cet article, nous présentons briève-ment les propriétés de la cubiline, son importance fonctionnelle et ses relations avec la mégaline. Structure de la cubilineLa cubiline [5][6][7] est une protéine périphérique de 460 kDa, contenant 13 à 14 % d'hydrates de carbone et dont MEDECINE/SCIENCES 2003 ; 19 : 337-43 REVUES SYNTHÈSE > Les épithéliums qui bordent le tubule contourné proximal, le feuillet viscéral du sac vitellin et l'iléon ont la capacité d'internaliser par endocytose une grande variété de composants, notamment protéiques, qui permet leur approvisionnement en composés cruciaux, mais aussi le transport sélectif de composés d'un compartiment vers un autre. Un récepteur multiligands, la cubiline, en association avec la mégaline, un autre récepteur multiligands, joue un rôle crucial dans ces processus, en physiologie ...

The molecular clock: a focus on chronopharmacological strategies for a possible control of aminoglycoside renal toxicity

“…Cubilin is a peripheral protein, lacking transmembrane and intracellular segments, anchored to the plasma membrane. 59,64 Both receptors colocalize in the epithelial cells of the renal proximal tubule. Megalin represents the major pathway of aminoglycoside accumulation in the kidney, mediating their transfer to the lysosomes of the proximal tubular cell.…”

Thérapie spécifique d’allèle

“…Les aminoglycosides sont chargés positivement et interfèrent avec les phospholipides, les phospholipases et contribuent à la formation de radicaux libres délétères pour la cellule. La gentamicine est toxique pour les cellules rénales et celles de l'oreille interne, ce qui s'explique par la forte affinité de cette molécule pour les récepteurs mégalines, très nombreux à la surface de ces cellules [47]. Le problème de la toxicité est d'autant plus aigu que les patients concernés sont en majorité des enfants dont le traitement devra être prolongé.…”