Introdução: O Transtorno Depressivo Maior afeta globalmente cerca de 5% da população, com etiologia complexa envolvendo interações entre cérebro, mente e ambiente. Cerca de 50% dos casos não respondem ao tratamento farmacológico padrão, destacando a necessidade de abordagens terapêuticas inovadoras. Objetivo: Este trabalho visa explorar o potencial terapêutico da psilocibina no transtorno depressivo maior, analisando sua interação com receptores serotoninérgicos, e investigando os efeitos da substância na conectividade cerebral. Metodologia: Trata-se de uma revisão narrativa da literatura, com busca de artigos na base de dados Pubmed. A seleção considerou critérios de inclusão, resultando em uma amostra de artigos relevantes para a análise. Resultados e Discussão: Os resultados revelam que a psilocibina, um agonista serotoninérgico, induz efeitos terapêuticos duradouros e rápidos, modulando receptores como 5-HT2AR. A substância promove neuroplasticidade, melhorando a conectividade cerebral e reduzindo sintomas depressivos. Conclusão: A eficácia da psilocibina no tratamento da depressão aponta para uma compreensão inovadora dos mecanismos neurobiológicos. Sua capacidade de induzir neuroplasticidade sugere implicações promissoras, destacando a segurança da combinação com terapias tradicionais.