Defining the clinical role of pharmacogenetics in antiepileptic drug therapy

Dlugos, Dennis J.; Buono, Russell J.; Ferraro, Thomas N.

doi:10.1038/sj.tpj.6500379

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“…1 Persistent seizures have enormous psychosocial, behavioral, and cognitive impact on patients. 3 However, no strong candidate gene has emerged. While the reasons for DRE are complex, genetic factors are thought to play an important role.…”

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“…While the reasons for DRE are complex, genetic factors are thought to play an important role. 3 However, no strong candidate gene has emerged. [4][5][6][7][8][9] To date, efforts to identify genetic susceptibility to DRE have largely focused on common variants in candidate genes, selected on the basis of two alternative hypotheses: the transporter hypothesis, where impaired access of AEDs to their targets is caused by genetically determined overexpression in brain of multidrug-resistant (MDR) proteins, and the target hypothesis, where genetic modification of AED targets reduces efficacy.…”

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Drug‐resistant epilepsy classified by a phenotyping algorithm associates with NTRK2

et al. 2019

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Objective: Up to 40% of patients with epilepsy become drug resistant (DRE). Genetic factors are likely to play a role. While efforts have focused on the transporter and target hypotheses, neither of them fully explains the pan-pharmacoresistance seen in DRE. Materials and methods:In this study, we developed and used a phenotyping algorithm for the identification of DRE, responders, and epilepsy-free controls that were sequenced using a gene panel developed by the Pharmacogenomics Research Network (PGRN), which includes 82 genes involved in drug response. We tested the transporter hypothesis of DRE, the association between drug resistance and variants in the ATP-binding cassette family of genes previously associated with DRE, and also investigated potential new genetic factors. Results:In the analysis of DRE vs controls, NTRK2 was significantly associated with DRE (rs76950094; P = 1.19 × 10 −7 and gene-based P-value = 1.67 × 10 −4 ). NTRK2encodes TrkB, which is involved in the development and maturation of the central nervous system, and increased activation of TrkB signaling is suggested to promote epilepsy. Conclusion:Although the role of NTRK2 in DRE needs to be elucidated, these results support alternative mechanisms underlying DRE, complementary to the existing hypotheses, that should be evaluated. K E Y W O R D Salgorithm, drug-resistant epilepsy, electronic health records, NTRK2

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Drug‐resistant epilepsy classified by a phenotyping algorithm associates with NTRK2

et al. 2019

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“…[1,2] The concept of "individualized medicine" is evolving and there has been a paradigm shift from the concept of "one drug fits all" to "right drug for the right patient at the right dose and time. "…”

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Prevalence of UGT1A6 polymorphisms in children with epilepsy on valproate monotherapy

et al. 2015

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“…Uma droga antiepiléptica comumente utilizada, o ácido valpróico, é sabidamente um substrato do transportador de monocarboxilato, SLC16A2 24 , um candidato lógico a avaliação de diferenças individuais nos efeitos do ácido valpróico 25 .…”

Section: -Farmacogenética Na Epilepsiaunclassified

Farmacogenética De Doenças Neurológicas

Nogueira¹,

Almeida

Ojopi

2006

Medicina (Ribeirão Preto)

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Nogueira BF, Almeida CR, Ojopi EPB. Farmacogenética de doenças neurológicas. Medicina (Ribeirão Preto) 2006; 39 (4): 562-9.RESUMO: Uma vez que uma droga tenha acesso ao corpo de um organismo, o mesmo desempenha um papel na determinação do espectro de efeitos bem como em sua intensidade e duração. A extensão com que uma droga pode ser absorvida e transportada a vários órgãos-alvo influencia no seu perfil de potência e efeito. A variação genética pode potencialm ente afetar a resposta individual à droga em vários passos. A absorção de uma droga e sua distribuição a vários órgãos são processos governados não apenas pelas propriedades físico-químicas da droga, mas também por moléculas endógenas. Muitos dos genes de suscetibilidade a doenças são também alvos de drogas e podem simultaneamente predispor os pacientes à doença bem como à resistência ao tratamento. A identificação de novas variantes para predisposição às doenças pode indicar novos alvos terapêuticos e novas vias no desenvolvimento de drogas e intervenções ambientais. Esta sistemática caracterização da natureza e da função do polimorfismo genético em enzimas metabolizadoras-chave e outros avanços na farmacogenética têm um amplo potencial para melhorar a escolha do medicamento apropriado e a correta dose para qualquer paciente em particular. Nesse artigo, revisamos os achados em farmacogenética na Epilepsia e na Doença de Alzheimer. Descritores 1-INTRODUÇÃOO interesse pela farmacogenética, ciência definida como o estudo da variabilidade na resposta a drogas devido à variação genética existente entre os indivíduos e as populações 1, 2 , teve início com a observação clínica de que a mesma dose medicamentosa possui considerável heterogeneidade nas vias de resposta na população humana, tanto em termos de eficiência quanto de toxicidade. Potenciais causas para a variabilidade interindividual na resposta a drogas como patogênese e severidade da doença, interações medicamentosas, idade do paciente, estado nutricional, funções hepática e renal, e doenças concomitantes não explicam de maneira satisfatória essas diferenças. Variações hereditárias no metabolismo de drogas e polimorfismos genéticos em alvos terapêuticos podem ter grande influência na eficácia e toxicidade dos medicamentos 1 . Sendo assim, fatores genéticos são determinantes importantes, e a identificação dos mesmos é a meta da farmacogenética 1, 2 .Embora os avanços nessa área possam oferecer muitos benefícios na prática clínica, a importância de fatores não-genéticos, como cultural e ambiental, também deve ser considerada na resposta aos medicamentos. 3 .

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