Design and preclinical evaluation of a novel apelin-based PET radiotracer targeting APJ receptor for molecular imaging of angiogenesis

Abstract

APJ has been extensively described in the pathophysiology of angiogenesis and cell proliferation. The prognostic value of APJ overexpression in many diseases is now established. This study aimed to design a PET radiotracer that specifically binds to APJ. Apelin-F13A-NODAGA (AP747) was synthesized and radiolabeled with gallium-68 ([68Ga]Ga-AP747). Radiolabeling purity was excellent (> 95%) and stable up to 2 h. Affinity constant of [67Ga]Ga-AP747 was measured on APJ-overexpressing colon adenocarcinoma cells and was in nanomolar range. Specificity of [68Ga]Ga-AP747 for APJ was evaluated in vitro by autoradiography and in vivo by small animal PET/CT in both colon adenocarcinoma mouse model and Matrigel plug mouse model. Dynamic of [68Ga]Ga-AP747 PET/CT biodistributions was realized on healthy mice and pigs for two hours, and quantification of signal in organs showed a suitable pharmacokinetic profile for PET imaging, largely excreted by urinary route. Matrigel mice and hindlimb ischemic mice were submitted to a 21-day longitudinal follow-up with [68Ga]Ga-AP747 and [68Ga]Ga-RGD2 small animal PET/CT. [68Ga]Ga-AP747 PET signal in Matrigel was significantly more intense than that of [68Ga]Ga-RGD2. Revascularization of the ischemic hind limb was followed by LASER Doppler. In the hindlimb, [68Ga]Ga-AP747 PET signal was more than twice higher than that of [68Ga]Ga-RGD2 on day 7, and significantly superior over the 21-day follow-up. A significant, positive correlation was found between the [68Ga]Ga-AP747 PET signal on day 7 and late hindlimb perfusion on day 21. We developed a new PET radiotracer that specifically binds to APJ, [68Ga]Ga-AP747 that showed more efficient imaging properties than the most clinically advanced tracer of angiogenesis, [68Ga]Ga-RGD2.

The content of adipokines and myokines in the blood of children and adolescents with different genotypes according to the polymorphism rs662 of the paraoxonase-1 gene

“…У девочек -гомозигот по аллели Arg192 имеет место существенное повышение концентрации апелина в крови. Принимая во внимание роль этого адипокина в регуляции метаболизма глюкозы и липидов, а также его кардиопротекторные и нейропротекторные свойства, влияние на пролиферацию клеток и участие в ангиогенезе [14,15], можно допустить появление у них особенностей в процессе развития ожирения [16,17].…”

“…Все эти сдвиги приобретают защитную роль в организме при ожирении. Так, повышение уровня лептина играет важное значение в усилении катаболизма липидов и ограничении липогенеза в жировой ткани [18], рост содержания апелина -приводит к снижению липотоксичности и возникновению кардиопротективного и нейропротективного действия [14,15], а увеличение уровня ирисина ограничивает нарушение энергетического баланса в организме при ожирении, увеличивает чувствительность тканей к инсулину, снижая тем самым инсулинорезистентность, способствует пролиферации β-клеток островков Лангерганса, предупреждает прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний, тормозит продукцию провоспалительных цитокинов жировой тканью, выступает в роли медиатора коммуникации метаболизма между различными тканями организма и др. [19][20][21][22].…”