Design and Synthesis of N1,N5-bis[4-(5-Alkyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]glutaramides as Potential Antifungal Prodrugs

Kode, Nageswara; Eynde, Jean Jacques Vanden; Mayence, Annie; Wang, Guangdi; Huang, Tien L.

doi:10.3390/molecules180911250

Cited by 11 publications

(12 citation statements)

References 38 publications

(51 reference statements)

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…The syntheses of the targeted compounds are illustrated in Scheme 1 . It is to be noted that the complete synthetic and structural characterization have been described for compounds 3 – 6 and 8 in the literature [ 1 , 3 , 9 ] but not for the other compounds reported in this study. The appropriate diacid chlorides were reacted with aminobenzamidine or aminobenzonitrile or aminobenzamide to obtain the bisbenzamidines ( 1 , 2 , 5 – 7 , 10 – 15 ), bisbenzonitrile ( 3 ) and bisbenzamides ( 8 , 9 ) in fair yields.…”

Section: Resultsmentioning

confidence: 90%

“…Compound 4 is specifically designed to function as a prodrug with improved oral bioavailability by masking the highly basic amidine functions with the less basic amidoxime moieties. We recently demonstrated that the amidoxime moiety in 4 is readily metabolized to the amidine function following incubation in vitro with mouse liver microsomes [ 9 ].…”

Section: Resultsmentioning

confidence: 99%

“…Therefore, modifying the leads into prodrugs with greater oral bioavailability would be a rational approach to develop more effective antiparasitic agents. In fact, we have already reported our initial attempts in this approach [ 9 ] by selecting compound 5 as a lead in which the amidine functions were masked with less basic and more lipophilic moieties that can readily be biotransformed into the active amidine functions. Further in vitro metabolism study of these potential prodrugs is in progress.…”

Section: Resultsmentioning

confidence: 99%

“…Analysis of C, H, N were within ±0.4% of theoretical values. Compounds 3 [ 3 ], 4 [ 9 ], 5 [ 3 ], 6 [ 1 ] and 8 [ 3 ] have been described in the literature.…”

Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

See 3 more Smart Citations

Alkanediamide-Linked Bisbenzamidines Are Promising Antiparasitic Agents

et al. 2016

Self Cite

View full text Add to dashboard Cite

A series of 15 alkanediamide-linked bisbenzamidines and related analogs was synthesized and tested in vitro against two Trypanosoma brucei (T.b.) subspecies: T.b. brucei and T.b. rhodesiense, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani and two Plasmodium falciparum subspecies: a chloroquine-sensitive strain (NF54) and a chloroquine-resistant strain (K1). The in vitro cytotoxicity was determined against rat myoblast cells (L6). Seven compounds (5, 6, 10, 11, 12, 14, 15) showed high potency against both strains of T. brucei and P. falciparum with the inhibitory concentrations for 50% (IC50) in the nanomolar range (IC50 = 1–96 nM). None of the tested derivatives was significantly active against T. cruzi or L. donovani. Three of the more potent compounds (5, 6, 11) were evaluated in vivo in mice infected with the drug-sensitive (Lab 110 EATRO and KETRI 2002) or drug-resistant (KETRI 2538 and KETRI 1992) clinical isolates of T. brucei. Compounds 5 and 6 were highly effective in curing mice infected with the drug-sensitive strains, including a drug-resistant strain KETRI 2538, but were ineffective against KETRI 1992. Thermal melting of DNA and molecular modeling studies indicate AT-rich DNA sequences as possible binding sites for these compounds. Several of the tested compounds are suitable leads for the development of improved antiparasitic agents.

show abstract

Section: Resultsmentioning

confidence: 90%

Section: Resultsmentioning

confidence: 99%

Section: Resultsmentioning

confidence: 99%

“…Analysis of C, H, N were within ±0.4% of theoretical values. Compounds 3 [ 3 ], 4 [ 9 ], 5 [ 3 ], 6 [ 1 ] and 8 [ 3 ] have been described in the literature.…”

Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

See 2 more Smart Citations

Alkanediamide-Linked Bisbenzamidines Are Promising Antiparasitic Agents

et al. 2016

Self Cite

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…Інші біс-оксадіазольні/оксадіазолонові похідні були досліджені як потенційні протигрибкові проліки (схема 14) [54].…”

Section: 24-оксадіазоли як замасковані проліки до амідоксимівunclassified

Amidoximes and their masked derivatives as prodrugs of amidines – arginine mimetics

Ovdiichuk

Hordiyenko

2016

J. org. pharm. chem.

View full text Add to dashboard Cite

Систематизовані літературні дані щодо використання амідоксимів як проліків амідинів-міметиків аргініну. Наведені переваги, які надає метод використання амідоксимів як проліків, що стало засобом для покращення фізико-хімічних, біофармацевтичних чи фармакокінетичних властивостей фармакологічно активних агентів. Описаний механізм їх активації in vivo для вивільнення активної форми ліків за допомогою mARC-вмісної N-відновлювальної системи ензимів. Узагальнені дані про застосування стратегії «амідоксими замість амідинів» у дизайні проліків. Представлені приклади проліків з різноманітною біологічною активністю: антипротозойною, антитромботичною, інгібітори серинових протеаз сульфонамідного типу, противірусні проліки, впроваджені в практику або знаходяться в стадії клінічних досліджень. Окрім огляду методів синтезу амідоксимів наведені також методи синтезу вже відомих проліків. Описано новий підхід до модифікації ліків-використання подвійних проліків. Така стратегія дозволяє отримати похідні зі зниженою основністю та покращеною ліпофільністю, а тому кращою біодоступністю. Представлено синтез Дабігатрану етексилату (Pradaxa)-єдиного комерційно доступного інгібітора тромбіну для орального застосування, який є подвійними проліками дабігатрану, а також амідинової та амідоксимної похідних противірусного препарату осельтамівіру (Таміфлю). 1,2,4-Оксадіазоли як замасковані проліки амідоксимів були застосовані в дизайні потенційних протималярійних, протигрибкових препаратів та для отримання нових оральних GPIIb/IIIa антагоністів.

show abstract

Antifungal Activity, Antibiofilm and Association Studies withO‐Alkylamidoximes againstCryptococcusspp.

Teixeira

Moraes

Oliveira

et al. 2023

Chemistry & Biodiversity

View full text Add to dashboard Cite

This is the first study that describes the antifungal and anti-biofilm potential of O-alkylamidoximes against strains of Cryptococcus neoformans and Cryptococcus gattii. In vitro tests have shown that O-alkylamidoximes are capable of inhibiting fungal growth and biofilm formation of the C. neoformans and C. gattii strains, suggesting, from molecular docking, the potential for interaction with the Hsp90. The associations between Oalkylamidoximes and amphotericin B were beneficial. Therefore, O-alkylamidoximes can be a useful alternative to contribute to the limited arsenal of drugs, since they showed a powerful action against the primary agents of Cryptococcosis.

show abstract

Design and Synthesis of N1,N5-bis[4-(5-Alkyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]glutaramides as Potential Antifungal Prodrugs

Cited by 11 publications

References 38 publications

Alkanediamide-Linked Bisbenzamidines Are Promising Antiparasitic Agents

Alkanediamide-Linked Bisbenzamidines Are Promising Antiparasitic Agents

Amidoximes and their masked derivatives as prodrugs of amidines – arginine mimetics

Antifungal Activity, Antibiofilm and Association Studies withO‐Alkylamidoximes againstCryptococcusspp.

Contact Info

Product

Resources

About