Design, Syntheses of Novel Triazenes with Better Druggability and the Investigation on Their Anti-tumor Activities

Abstract

许芹芳 a胡健灵 a 刘园林 a 张 超 a 李明月 a 彭姝羚 a 刘志军 a,b 陈河如 * ,a,c,d3 步反 应的总收率为 46.5%～68.3%. 噻唑蓝(MTT)比色法检测发现, 6a、1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-苯基三 氮烯(6e)～1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-(4-甲氧基)苄基三氮烯(6j)对人肝癌细胞(HepG-2)、 大鼠胶质瘤 细胞(C6)、人结肠癌细胞(SW620)、人前列腺癌细胞(PC-3)、小鼠黑色素瘤细胞(B16)和人非小细胞肺癌细胞(A549)共六 株肿瘤细胞都有良好的抗肿瘤活性, 显示出广谱的抗癌特性; 其中, 1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-(4-氯)苯基三氮烯(6g)的抗癌活性最为突出, 对 C6、SW620、PC-3 和 B16 的 IC50 值均小于 10 μmol/L, 抗癌活性远优于阳 性对照药达卡巴嗪. 研究发现, 当 R 2 为具有适当吸电子效应的芳基时, 化合物的抗癌活性较高. 药物安全性评价发现, 6e、6g、1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-(4-氯)苄基三氮烯(6h)对 C6、SW620、PC-3, 6g～1-(4-(N-(2-二乙 氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-(4-甲氧基)苯基三氮烯(6i)对 B16, 6e、6h、6i 对 HepG-2, 6i 对 C6、SW620, 其安全指数 (SI)均大于 2.0, 其安全性高于达卡巴嗪. 化合物 6e、 6g～6i 的油水分布系数(lg P)为 3.0～4.0, 具有较高的膜渗透性. 所 有数据证实, 新型三氮烯化合物 6e、6g～6i 具有更佳的成药性.