Design, synthesis, and biological evaluation of α-hydroxyacyl-AMS inhibitors of amino acid adenylation enzymes

Abstract

Biosynthesis of bacterial natural-product virulence factors is emerging as a promising antibiotic target. Many such natural products are produced by nonribosomal peptide synthetases (NRPS) from amino acid precursors. To develop selective inhibitors of these pathways, we have previously described aminoacyl-AMS (sulfamoyladenosine) macrocycles that inhibit NRPS amino acid adenylation domains but not mechanistically-related aminoacyl-tRNA synthetases. To improve the cell permeability of these inhibitors, we explore herein replacement of the α-amino group with an α-hydroxy group. In both macrocycles and corresponding linear congeners, this leads to decreased biochemical inhibition of the cysteine adenylation domain of the Yersina pestis siderophore synthetase HMWP2, which we attribute to loss of an electrostatic interaction with a conserved active-site aspartate. However, inhibitory activity can be regained by installing a cognate β-thiol moiety in the linear series. This provides a path forward to develop selective, cell-penetrant inhibitors of the biosynthesis of virulence factors to probe their biological functions and potential as therapeutic targets.

Chemical and Biological Aspects of Nutritional Immunity—Perspectives for New Anti‐Infectives that Target Iron Uptake Systems

“…targeted biosynthetic pathways to siderophores of Mycobacterium tuberculosis,w hich causes tuberculosis,s pecifically adenylation inhibitors.A lthough this target was covered in the review by Lamb, [34] our Review focuses on the most recent work in the area. Tw op ublications in the period addressed inhibitors that target other biosynthetic pathways to siderophores:T an and co-workers synthesized a-hydroxyacyladenosine 5'-O-monosulfamate derivatives to probe the inhibition of HMWP2 by inhibition of the cysteine adenylation domain and subsequent production of yersiniabactin (1), [35] while Kirienko et al used 5-fluorouridine to inhibit the biosynthesis of pyoverdine in P. aeruginosa [36] by disruption of RNA.…”

Chemische und biologische Aspekte von “Nutritional Immunity” – Perspektiven für neue Antiinfektiva mit Fokus auf bakterielle Eisenaufnahmesysteme

“…Ein umfassender Überblick über Siderophor-Biosynthese-Hemmstoffe wurde kürzlich publiziert. Andere Biosynthesewege werden im betrachteten Zeitraum nur in zwei Publikationen adressiert:T an und Mitarbeiter synthetisierten a-Hydroxyacyladenosin-5'-O-monosulfamat-Derivate zur Hemmung der Cystein-Adenylierungsdomäne HMWP2 und damit der Bildung von Yersiniabactin (1), [35] und Kirienko et al setzten 5-Fluoruridin zur Hemmung der Pyoverdin-BiosyntheseinP. Diese beschäftigen sich überwiegend mit den Siderophor-Biosynthesewegen von Mycobacterium tuberculosis,dem Erreger der Tu berkulose,und hier vor allem mit Inhibitoren der Adenylierung.W ir ergänzen die bereits in dem Übersichtsartikel von Lamb [34] erwähnten Arbeiten durch neue Entwicklungen auf diesem Gebiet.…”

“…Diese beschäftigen sich überwiegend mit den Siderophor-Biosynthesewegen von Mycobacterium tuberculosis,dem Erreger der Tu berkulose,und hier vor allem mit Inhibitoren der Adenylierung.W ir ergänzen die bereits in dem Übersichtsartikel von Lamb [34] erwähnten Arbeiten durch neue Entwicklungen auf diesem Gebiet. Andere Biosynthesewege werden im betrachteten Zeitraum nur in zwei Publikationen adressiert:T an und Mitarbeiter synthetisierten a-Hydroxyacyladenosin-5'-O-monosulfamat-Derivate zur Hemmung der Cystein-Adenylierungsdomäne HMWP2 und damit der Bildung von Yersiniabactin (1), [35] und Kirienko et al setzten 5-Fluoruridin zur Hemmung der Pyoverdin-BiosyntheseinP. aeruginosa [36] [37,38] Verschiedene Analoga waren bereits synthetisiert worden (siehe Lit.…”

“…Abbildung 11. Ausgewählte Substanzen, die das QS-System stçren, das auf 28 b basiert;S truktur von Pyocyanin ( 35).…”

“…Aufsätze den Derivaten von 2-Benzamidobenzoesäure (38,I C 50 PqsD = 1.2 mm), [63] 5-Aryl-Ureidothiophen-2-carbonsäure (39,I C 50 PqsD = 6 mm) [64] und von Indolen (40)(41)(42). Letztere inhibierten in P. aeruginosa die Bildung von 28 b,P yocyanin (35), Pyoverdin und Rhamnolipiden. [65,66] Obwohl diese Substanzen also die Siderophor-Biosynthese nicht direkt inhibieren, inhibieren sie indirekt die Eisenaufnahmesysteme,dasie die Regulation ihrer Expression stçren.…”