Designed positively charged cyclodextrin hosts with enhanced binding of penicillins as carriers for the delivery of antibiotics: The case of oxacillin

Agnes, Marco; Thanassoulas, Angelos; Stavropoulos, P.; Nounesis, George; Miliotis, Georgios; Miriagou, Vivì; Athanasiou, Evangelia; Benkovics, Gábor; Yannakopoulou, Konstantina

doi:10.1016/j.ijpharm.2017.04.080

Cited by 23 publications

(14 citation statements)

References 46 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Order By: Relevance

“…The most promising host was the cationic octakis (6-(2-aminoethylthio)-6-deoxy)--CD that formed the strongest complex with oxacillin and both reduced the hydrolysis rate of oxacillin and demonstrated a safe cytotoxicity pro¯le. 18 Similarly, Li and colleagues developed D-mannose-grafted--CD (CD-MAN) and Dglucose-grafted--CD (CD-GLU) via the click reaction and later complexed these sugar-modi¯ed CDs with erythromycin, rifampicin and cipro°oxacin. 19 The minimum inhibitory concentrations (MICs) of the loaded antibiotics against various bacteria were decreased by a factor of 3 to >100.…”

Section: Cyclodextrins Loaded With Antibioticsmentioning

confidence: 99%

Cyclodextrins: A Weapon in the Fight Against Antimicrobial Resistance

Wong

Dolzhenko

Lee

et al. 2017

J. Mol. Eng. Mater.

View full text Add to dashboard Cite

Antimicrobial resistance poses one of the most serious global challenges of our age. Cyclodextrins (CDs) are widely utilized excipients in formulations because of their solubilizing properties, low toxicity, and low in°ammatory response. This review summarizes recent investigations of antimicrobial agents involving CDs and CD-based antimicrobial materials. CDs have been employed for antimicrobial applications either through formation of inclusion complexes or by chemical modi¯cation of their hydroxyl groups to tailor pharmaceutically active compounds. Applications of these CD inclusion complexes include drug delivery, antimicrobial coatings on materials (e.g., biomedical devices and implants) and antimicrobial dressings that help to prevent wound infections. There are relatively limited studies of chemically modi¯ed CDs with antimicrobial activity. The mechanism of action of antimicrobial CD inclusion complexes and derivatives needs further elucidation, but activity of CDs and their derivatives is often associated with their interaction with bacterial cell membranes.

show abstract

Section: Cyclodextrins Loaded With Antibioticsmentioning

confidence: 99%

Cyclodextrins: A Weapon in the Fight Against Antimicrobial Resistance

Wong

Dolzhenko

Lee

et al. 2017

J. Mol. Eng. Mater.

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…We saw CD 1 as an ideal scaffold for elaboration with peptides. It has been used for the design of a variety of supramolecular constructs due to the ease of elaborating the primary amines. CD 1 also features an extended hydrophobic cavity with improved guest binding over native β‐CD .…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Highly Functionalized β‐Cyclodextrins by Solid‐Supported Synthesis

Vurgun

Nitz

2018

Chemistry A European J

View full text Add to dashboard Cite

Using covalent capture, a high yielding selective mono-functionalization of heptakis-[6-deoxy-6-(2-aminoethylsulfanyl)]-β-CD with a 5-mercaptopentyl functional group has been achieved. Here, we demonstrate the immobilization of the mono-thiol functionalized β-CD on PEGA resin via a disulfide bond, enabling solid-phase elaboration of the remaining six primary amines. To showcase the potential of this method, the amines were elaborated to tripeptides through standard Fmoc-peptide chemistry. A small library of CD-tripeptide conjugates was generated which, when reduced from the solid support, could be tagged at the released thiol with an environmentally sensitive fluorophore. The resulting library of sensors showed potential for the differential sensing of various bile salts. The described methodology provides a rapid and versatile route to synthesize highly functionalized libraries of CD derivatives that may be tailored towards applications in sensing, catalysis, and multivalent displays.

show abstract

“…135 Thus, ITC studies were performed in order to obtain valid thermodynamic parameters for all the possible interactions between the CD-hosts and the penicillin-guests in aqueous solution and the detailed results are published. 136 In brief, solutions of all penicillins were titrated with increasing amounts of CD- The area underneath each injection peak was integrated, normalized according to the molar host : guest ratio and fitted to a 1 : 1 complexation thermodynamic model (Figure 3.21b). The binding constant (Kb) values were determined for each case and the results are presented in Table 3.7.…”

Section: Isothermal Titration Calorimetry (Itc) Analysis: Thermodynamics Of the CD : Penicillin Complexesmentioning

confidence: 99%

“…Biological experiments were performed in order to demonstrate the ability of GCYS to protect OXA against enzymatic hydrolysis and study its internalization into bacterial cells. 136 The hydrolytic activity of oxa-1, a β-lactamase highly active against OXA, induces full degradation of the drug with relative Vmax = 282.58 μM min -1 . In the presence of four equivalents of GCYS, the hydrolysis rate of OXA was Cytotoxicity and cell proliferation tests were carried out to address the biosafety of GCYS, up to 1000 mg mL -1 .…”

Section: In-vitro Tests On Gcys: Protecting and Cell Penetrating Abilitiesmentioning

confidence: 99%

“…Efficient internalization of the CD by macrophages has also been proved, suggesting GCYS as an efficient carrier of OXA with the capacity to transfer it inside macrophages and accumulate it for enhanced bacterial killing. 136 An array of CD hosts was specifically synthesized in order to investigate the effects of ring size, flexibility and charge on the binding with zwitterionic and anionic penicillins. The pKa values of the amino-terminated, cationic hosts were determined by NMR and indicated the compounds to be virtually entirely protonated (> 98.6%) at pH 7.4.…”

Section: In-vitro Tests On Gcys: Protecting and Cell Penetrating Abilitiesmentioning

confidence: 99%

See 1 more Smart Citation

Synthesis of charged cyclodextrins for encapsulation of antibiotics

Agnes¹,

Άγκνες²

View full text Add to dashboard Cite

Η ανάπτυξη ανθεκτικότητας των παθογόνων μικροβίων έναντι γνωστών αντιβιοτικώναποτελεί ευρέως διαδεδομένη σοβαρή απειλή για την δημόσια υγεία σε παγκόσμιακλίμακα. Για την αντιμετώπιση του προβλήματος, εκτός από την δαπανηρή καιχρονοβόρα ανάπτυξη νέων αντιβιοτικών, η επανευαισθητοποίηση των μικροβίων έναντιτων υπαρχόντων φαρμάκων αποτελεί εξαιρετικά επιθυμητό στόχο. Η εφαρμογήκυκλοδεξτρινών έναντι του στόχου αυτού προτείνεται ως νανοτεχνολογική προσέγγισηπροστασίας αντιβιοτικών από την δράση εξειδικευμένων ενζύμων τα οποία προσδίδουνανθεκτικότητα στα μικρόβια. Οι κυκλοδεξτρίνες (CDs) αποτελούν οικογένεια κυκλικώνολιγομερών (εξαμερή, επταμερή, οκταμερή) της α-D-γλυκοπυρανόζης με σύνδεση α-1,4-(α-, β- και γ-CD, αντιστοίχως). Οι CDs είναι εγκεκριμένα έκδοχα λόγω την ιδιότητάςτους να αυξάνουν την διαλυτότητα και την σταθερότητα υδρόφοβων φαρμάκωνσχηματίζοντας υπερμοριακά σύμπλοκα ξενιστή : ξενιζομένου μορίου. Στην παρούσαδιατριβή επιχειρείται ο σχεδιασμός, η σύνθεση και ο λεπτομερής χαρακτηρισμόςεξειδικευμένων παραγώγων CDs και η μελέτη τους ως πρoς την ικανότητα ναεμποδίζουν την δράση των μηχανισμών ανθεκτικότητας συγκεκριμένων παθογόνωνμικροβίων. Η πρώτη προσέγγιση περιλαμβάνει την σύνθεση σειράς φορτισμένων CDsκαι την μελέτη τους με σειρά β-λακταμικών αντιβιοτικών ώστε να διερευνηθεί ηεπίδραση του μεγέθους, της ευκαμψίας και των τελικών φορτισμένων ομάδων των CDsστην δημιουργία συμπλόκων στο διάλυμα. Εκτενείς μελέτες με φασματοσκοπία NMRκαι θερμιδομετρία ITC ανέδειξαν την κυστεαμινο-υποκατεστημένη γ-CD (GCYS) ως τονικανότερο νανοφορέα για την οξακιλλίνη (ενθαλπικώς και εντροπικώς ευνοούμενοσύμπλοκο με Kb ≈ 1700 M-1 και ΔGb = -18.5 kJ mol-1, 37 °C). Το σύμπλοκο επιβραδύνει2.3 φορές την υδρόλυση της οξακιλλίνης από την ειδική β-λακταμάση oxa-1 ενώ εδείχθηκαι η ικανότητα της GCYS να διαπερνά την κυτταρική μεμβράνη και να συγκεντρώνεταιστο εσωτερικό μακροφάγων χωρίς να παρουσιάζει τοξικότητα in-vitro. Τα ανωτέρωμπορεί να έχουν ιδιαίτερες επιπτώσεις στην άμυνα έναντι μικροβίων, αν θεωρήσει κανείςπιθανή την ενδοκυτταρική μεταφορά GCYS/αντιβιοτικών και την συσσώρευσή τουςώστε να ενισχυθεί η ικανότητα μακροφάγων για καταστροφή των μικροβίων. Η επόμενηπροσέγγιση ανέδειξε, μέσω λεπτομερών μελετών με φασματοσκοπία NMR και UV-Vis,την ικανότητα της επτάκις(2,6-δι-Ο-μεθυλο)-βCD (DIMEB) να συμπλέκεται ισχυρά μετην ριφαμπικίνη, δραστικό αντιβιοτικό της κατηγορίας των ανσαμυκηνών,χρησιμοποιούμενο στην θεραπεία της φυματίωσης και άλλων λοιμώξεων. Η ενισχυμένηυδατοδιαλυτότητα και πολυήμερη σταθερότητα της ριφαμπικίνης ως συμπλόκου με τηνDIMEB σε ουδέτερο pH (κυρίως 1 : 1 σύμπλοκο, Kb ≈ 3000 M-1) αποδίδεται σεσχηματισμό συμπλόκου μέσω του πιπεραζινικού τμήματος του μορίου, αλλά και μέσωδύο ακόμα θέσεων σύνδεσης που συμμετέχουν ασθενώς. Σημαντική μείωση τηςυπερμοριακής σύνδεσης παρατηρείται σε pH 4 (Kb ≈ 400 M-1), προφανώς λόγω μερικήςπρωτονίωσης του πιπεραζινικού δακτυλίου. Τα ανωτέρω ευρήματα δείχνουν ότι ηDIMEB αποτελεί κατάλληλο νανοφορέα για βελτιωμένη βιοδιαθεσιμότητα τουαντιβιοτικού, με την επιπρόσθετη ιδιότητα της απελευθέρωσής του σε όξινο pH,επομένως δυνάμει εφαρμόσιμο σε σκεύασμα για από στόματος χορήγηση. Η τελευταίαπροσέγγιση, περιλαμβάνει την σύνθεση μέσω πολλαπλών σταδίων σειράς CDs μεκαρβοξυλικούς υποκαταστάτες. Η δομική ανάλυση, οι καταστάσεις πρωτονίωσης και ηικανότητα σχηματισμού συμπλόκων με μέταλλα και ξενιζόμενα μόρια μελετήθηκανδιεξοδικά με φασματοσκοπία NMR, θερμιδομετρία ITC, ποτενσιομετρία καιθεωρητικούς υπολογισμούς. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι ενώσεις είναι συνολικώςανιόντα με αμφιτεριοντικό χαρακτήρα σε φυσιολογικό pH τα οποία σχηματίζουνπολυμεταλλικά σύμπλοκα με κατιόντα μετάλλων. Επί πλέον, η κοιλότητα μερικών είναιανοικτή και επομένως διαθέσιμη για εγκλωβισμό μορίων, ενώ άλλων δεν είναιπροσβάσιμη λόγω μακροκυκλικής στρέβλωσης και αποκλεισμού των ανοιγμάτων

show abstract

Designed positively charged cyclodextrin hosts with enhanced binding of penicillins as carriers for the delivery of antibiotics: The case of oxacillin

Cited by 23 publications

References 46 publications

Cyclodextrins: A Weapon in the Fight Against Antimicrobial Resistance

Cyclodextrins: A Weapon in the Fight Against Antimicrobial Resistance

Highly Functionalized β‐Cyclodextrins by Solid‐Supported Synthesis

Synthesis of charged cyclodextrins for encapsulation of antibiotics

Contact Info

Product

Resources

About