Development of Hepatocellular Carcinoma in Iqgap2-Deficient Mice Is IQGAP1 Dependent

Abstract

IQGAPs are multidomain scaffolding proteins that integrate Rho GTPase and Ca2؉ /calmodulin signals with cell adhesive and cytoskeletal reorganizational events. Targeted disruption of the murine Iqgap2 gene resulted in the age-dependent development of apoptosis and hepatocellular carcinoma (HCC), characterized by the overexpression of IQGAP1, the loss of membrane E-cadherin expression, the cytoplasmic translocation (and activation) of ␤-catenin, and the overexpression of a nuclear target of ␤-catenin, cyclin D1. In normal hepatocytes, IQGAP2 was found to exist as one component of a multifunctional scaffolding complex comprising IQGAP1, ␤-catenin, and E-cadherin, with no evidence for direct IQGAP1-IQGAP2 interactions. Interbreeding of Iqgap2 ؊/؊ mice into the Iqgap1 ؊/؊ background resulted in the phenotypic correction of the preexisting hepatopathy, decreases in the incidence and sizes of HCC tumors, and the normalization of overall survival rates compared to those of Iqgap2 ؊/؊ mice, suggesting that maximal penetrance of the Iqgap2 ؊/؊ HCC phenotype requires the coordinate expression of IQGAP1. These results identify Iqgap2 as a novel tumor suppressor gene specifically linked to the development of HCC and the activation of the Wnt/␤-catenin signaling pathway, while also suggesting that IQGAP1 and IQGAP2 retain functionally divergent roles in hepatocellular carcinogenesis.

Epigenetic regulation of IQGAP2 promotes ovarian cancer progression via activating Wnt/β-catenin signaling

“…Although IQGAP2 shares similarity in sequencing with IQGAP1, it exhibits opposite roles and functions as a tumor suppressor. Deficiency of IQGAP2 leads to the development of hepatocellular carcinoma (27). IQGAP2 is abnormally methylated in gastric cancers and is significantly associated with tumor invasion and a poor prognosis (10).…”

IQGAP scaffold proteins are the multifunctional regulators of cellular signaling and malignant transformation

“…Ги-перэкспрессия IQGAP1 усиливает ядерную локализа-цию β-катенина и β-катенин-зависимую транскрипцию в клетках карциномы толстой кишки и эпителиальных клетках бронхов человека. Инактивация гена Iqgap2 у мышей приводит к повышению экспрессии IQGAP1 в гепатоцитах, которое сопровождается увеличением содержания β-катенина и экспрессией его прямой ми-шени -циклина D1 [7,28].…”

“…Активная апоптотическая гибель гепатоцитов вызывает ряд по-следовательных событий: воспаление, некроз клеток печени, стресс-индуцированную регенерацию и фи-броз, что приводит к развитию ГК у мышей, дефицит-ных по гену Iqgap2. Других нарушений функций пече-ни у Iqgap2 -/-мышей не выявлено; возникновения опухолей в других органах и тканях также не наблю-далось [28].…”

“…У Iqgap2-дефицитных мышей Iqgap1 и β-кате-нин локализуются преимущественно в цитоплазме, а экспрессия Е-кадгерина подавлена. При этом в клетках ГК, развивающихся у Iqgap2 -/-мышей, активируется экспрессия мутантной формы β-катенина, для которой характерна цитоплазматическая и ядерная локализа-ция, что приводит к гиперактивации Wnt-/β-катенин-сигнального пути и гиперэкспрессии циклина D1, что способствует пролиферации клеток [28].…”

“…Гепатоцеллюлярная карцинома Понижение Стимуляция пролиферации, индукция апоптоза [14,28,35,47,50] Карцинома желудка Понижение Стимуляция миграции [48] Опухоли предстательной железы Понижение Подавление пролиферации и инвазии [49] …”