Diclofenac, a Non-steroidal Anti-inflammatory Drug, Inhibits L-type Ca2+ Channels in Neonatal Rat Ventricular Cardiomyocytes

Abstract

A non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) has many adverse effects including cardiovascular (CV) risk. Diclofenac among the nonselective NSAIDs has the highest CV risk such as congestive heart failure, which resulted commonly from the impaired cardiac pumping due to a disrupted excitationcontraction (E-C) coupling. W e investigated the effects of diclofenac on the L-type calcium channels which are essential to the E-C coupling at the level of single ventricular myocytes isolated from neonatal rat heart, using the whole-cell voltage-clamp technique. Only diclofenac of three NSAIDs, including naproxen and ibuprofen, significantly reduced inward whole cell currents. At concentrations higher than 3 μM, diclofenac inhibited reversibly the Na ＋ current and did irreversibly the L-type Ca 2＋ channels-mediated inward current (IC50=12.89± 0.43 μM) in a dose-dependent manner. However, nifedipine, a well-known L-type channel blocker, effectively inhibited the L-type Ca 2＋ currents but not the Na ＋ current. Our finding may explain that diclofenac causes the CV risk by the inhibition of L-type Ca 2＋ channel, leading to the impairment of E-C coupling in cardiac myocytes.

The Effects of Diclofenac and Ibuprofen on Heart Function and Oxidative Stress Markers in the Isolated Rat Heart

“…Moreover, Beamer et al explored the possible effect of ibuprofen on hemodynamic parameters during hypovolemic shock in a canine experimental model, and they also showed that this drug had no influence on cardiac contractility (25). Our results concerning diclofenac are in agreement with Yarishkin et al (13), who concluded that diclofenac may depress cardiac excitability and contractility simultaneously.…”

“…McGettigan et al claimed that diclofenac has the highest cardiovascular risk score of the nonselective NSAIDs (14). This conclusion might be because only diclofenac inhibits L-type Ca 2+ channels and the Na + current in cardiomyocytes (13).…”

“…Clinical observations have shown that long-term treatment with diclofenac correlates with the onset or aggravation of congestive heart failure, which can cause serious cardiovascular thromboembolic events, such as myocardial infarction and stroke (13). McGettigan et al claimed that diclofenac has the highest cardiovascular risk score of the nonselective NSAIDs (14).…”

Estudio farmacoepidemiológico acerca de uso de antiinflamatorios no esteroideos en pacientes de alto riesgo cardiovascular

“…Aunque la evidencia aún es poco concluyente para determinar la seguridad de los AINES, continúa siendo el naproxeno el medicamento de este grupo con menor riesgo cardiovascular (14) . El ibuprofeno fue el segundo AINES con mayor frecuencia de prescripción en pacientes con ARC, el cual se asocia de manera similar a otros fármacos del grupo con reacciones adversas cardiovasculares y presenta, adicionalmente, una interacción farmacológica con el ASA, que disminuye su efecto cardioprotector (16) . Por otro lado, el diclofenaco, por su alta selectividad a la COX-2 y sus efectos dosis dependientes a nivel del corazón y vasos sanguíneos, se ha descrito como el AINES tradicional con mayor riesgo cardiovascular y cerebrovascular, e incluso algunos estudios señalan que incrementa el riesgo de muerte tan solo con 7 a 14 días de uso en pacientes con un infarto de miocardio previo (8,10,11) ; las dosis altas de diclofenaco, e incluso de ibuprofeno, se comparan con el riesgo que representan los inhibidores de la COX-2 (16) .…”

“…El ibuprofeno fue el segundo AINES con mayor frecuencia de prescripción en pacientes con ARC, el cual se asocia de manera similar a otros fármacos del grupo con reacciones adversas cardiovasculares y presenta, adicionalmente, una interacción farmacológica con el ASA, que disminuye su efecto cardioprotector (16) . Por otro lado, el diclofenaco, por su alta selectividad a la COX-2 y sus efectos dosis dependientes a nivel del corazón y vasos sanguíneos, se ha descrito como el AINES tradicional con mayor riesgo cardiovascular y cerebrovascular, e incluso algunos estudios señalan que incrementa el riesgo de muerte tan solo con 7 a 14 días de uso en pacientes con un infarto de miocardio previo (8,10,11) ; las dosis altas de diclofenaco, e incluso de ibuprofeno, se comparan con el riesgo que representan los inhibidores de la COX-2 (16) . Ello se debería a que el diclofenaco produciría la inhibición de los canales L de calcio y de los canales de sodio en los células cardiacas produciendo alteraciones en su relajación y contractilidad, pudiendo -en corazones no sanos-desencadenar falla cardiaca (17,18) .…”