Die kryoglobulinämische Vaskulitis

Abstract

Rund 70 Jahre nach der Erstbeschreibung der Kryoglobulinämie [36] und 12 bzw. 13 Jahre nach der Erstbeschreibung des Zusammenhangs zwischen Kryoglobulinämie und Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion [13, 30] ist durch zahlreiche epidemiologische, klinische, immunologische und molekularbiologische Studien das Verständnis des Phänomens Kryoglobulinämie und der damit assoziierten kryoglobulinämischen Vaskulitis erheblich gewachsen [32]. Dabei zeigt sich v. a. durch die Studien zur HCV-assoziierten Vaskulitis, dass diese nicht allein auf die Infektion und eine überschießende Immunreaktion zurückzuführen ist, sonders dass tatsächlich Autoimmunphäno-mene eine Rolle spielen. Dies wiederum erlaubt Rückschlüsse auf die tatsächlich (noch?) essenziellen Kryoglobulinämien, d. h. Kryoglobulinämien ohne Nachweis einer HCV-Infektion oder anderer zugrunde liegender Erkrankungen, und eröffnet therapeutische Konsequenzen. Im Folgenden werden die für den Internisten wesentlichen klinischen Manifestationen und diagnostischen Maßnahmen der Kryoglobulinämie beschrieben und anschließend die durch HCV ermöglich-ten neuen pathogenetischen Erkenntnisse und therapeutischen Konsequenzen dargestellt. Die kryoglobulinämische Vaskulitis Was sind Kryoglobuline?Kryoglobuline sind in Kälte präzipitieren-de mono-oder polyklonale,abnorme Immunglobuline, die bei verschiedenen Infektions-und Autoimmunerkrankungen sowie bei Lymphomen auftreten können. Mittels Immunelektrophorese,Immunfixation oder 2-D-PAGE werden Kryoglobuline nach Brouet in 3 Subtypen eingeteilt (⊡ Tabelle 1; [21,22]). Pathogenese der KryoglobulinämieStudien HCV-infizierter Patienten haben gezeigt, dass die Prävalenz der Kryoglobulinämie, d. h. des Auftretens kälteprä-zipitierender Immunglobuline im Blut wesentlich höher ist als die der klinisch manifesten kryoglobulinämischen Vaskulitis (CV, "cryoglobulinemic vasculitis"). Der CV geht nach heutiger Vorstellung in der Regel eine längere Phase einer asymptomatischen Kryoglobulinämie voraus [7]. Kryoglobulinämie bei HCV-InfektionBei der HCV-assoziierten Kryoglobulinämie kommt es über eine B-Lymphozytenaktivierung zunächst zu einer polyklonalen Typ-III-Kryoglobulinämie. Diese geht durch Selektion spezifischer B-Zellklone durch HCV-kodierte Antigene in eine Typ II Kryoglobulinämie (d. h. mit einem monoklonalen IgMk(=kappa)-Rheumafaktor) über (Übersicht in [14]).Weitere Selektion eines Klons kann schließlich in ein Non-Hodgkin Lymphom übergehen.Die "benigne" lymphoproliferative Phase ist gekennzeichnet durch eine oligooder monoklonale B-Lymphozytenproliferation sowohl intrahepatischer B-Lymphozyten, peripherer Blut-B-Lymphozyten als auch von B-Lymphozytenproliferaten im Knochenmark, wie durch immunhistochemische Untersuchungen und Gensequenzanalysen von VDJ-Regionen von IgH-Immunglobulinen gezeigt werden konnte. Das histologische Bild kann dem einer B-CLL oder eines lymphozytoiden Lymphoms (Immunozytom) gleichen, wird aber aufgrund seiner langsamen Progredienz von einigen Autoren nunmehr als "monotypic lymphoproliferative disorder of undetermi...

Clinical evidence for immunomodulation induced by high-dose melphalan and autologous blood stem cell transplantation as cause for complete clinical remission of multiple myeloma-associated cryoglobulin-vasculitis

“…It has been shown that in HCV-patients 36-54% cryoglobulins can be detected in serum but the prevalence of vasculitis symptoms in these patients is approximately 5-10%. The correlation of clinical symptoms and circulating cryoglobulins is weak indicating that the immunologic disposition of the patient is a relevant factor for inducing vasculitis [8][9][10]. This is supported by the finding that in approximately 5-15% of healthy volunteers circulating cryoglobulins can be detected [11,12].…”

Kutane Vaskulitiden

“…3 zeigt, möglich, stehen aber bei der häufigen leukozytoklastischen Vaskulitis nicht im Vordergrund des klinischen Bildes. Ausnahmen sind gastrointestinale Beschwerden, die Gelenk-und mögliche Nierenbeteiligung bei Schönlein-HenochPurpura [22,37] und die schweren hepatorenalen Komplikationen bei der kryoglobulinämischen Vaskulitis [12,20] In . Tab.…”

Rheumatology—Part 3. Research News Concerning Epidemiology, Di-agnosis, and Therapy of Primary Systemic Vasculitides

“…Die Typ-II-Kryoglobulinämie geht mit einem kryoglobulininduzierten Komplementverbrauch und dem Nachweis eines Rheumafaktors einher. Sowohl bei der HCV-assoziierten als auch bei der "essentiellen", nicht HCV-assoziierten CV werden häufig Autoantikörper und damit assoziierte Immunerkrankungen beobachtet, denen eine HCV-induzierte B-Lymphozyten-Aktivierung und -Expansion zugrunde liegen [77,78,81]. Bei einigen Patienten mit HCV-assoziierter CV wird eine Transition der ursprünglich "benignen" HCV-induzierten B-Zell-Proliferation in ein malignes Non-Hodgkin-Lymphom beobachtet [81].…”

“…Kryoglobuline sind in Kälte präzipitie-rende mono-oder polyklonale, abnorme Immunglobuline, die bei Infektionen, Kollagenosen, der rheumatoiden Arthritis sowie Lymphomen auftreten können [77,78]. Mittels Immunelektrophorese, Immunfixation oder 2-D-PAGE werden Kryoglobuline nach Brouet aus dem Knochenmark weniger häufig oligo-oder monoklonal expandierende Zellproliferate aufweisen.…”

“…Nach Remissionsinduktion der CV kann bei HCV-assoziierter CV eine Viruselimination versucht werden. Analog werden schwere Verläufe einer essentiellen, nicht HCV-assoziierten CV immunsuppressiv behandelt [77,78,81,85]. Mit dem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper Rituximab steht eine neue Therapieoption der CV zur Verfügung.…”