Dietary vitamin D3 deficiency alters intestinal mucosal defense and increases susceptibility toCitrobacter rodentium-induced colitis

Abstract

Vitamin D deficiency affects more that 1 billion people worldwide. Although thought to increase risk of bacterial infections, the importance of vitamin D on host defense against intestinal bacterial pathogens is currently unclear since injection of the active form of vitamin D, 1,25(OH)2D3, increased susceptibility to the enteric bacterial pathogen Citrobacter rodentium by suppressing key immune/inflammatory factors. To further characterize the role of vitamin D during bacteria-induced colitis, we fed weanling mice either vitamin D3-deficient or vitamin D3-sufficient diets for 5 wk and then challenged them with C. rodentium. Vitamin D3-deficient mice lost significantly more body weight, carried higher C. rodentium burdens, and developed worsened histological damage. Vitamin D3-deficient mice also suffered greater bacterial translocation to extra-intestinal tissues, including mesenteric lymph nodes, spleen, and liver. Intestinal tissues of infected vitamin D3-deficient mice displayed increased inflammatory cell infiltrates as well as significantly higher gene transcript levels of inflammatory mediators TNF-α, IL-1β, IL-6, TGF-β, IL-17A, and IL-17F as well as the antimicrobial peptide REG3γ. Notably, these exaggerated inflammatory responses accelerated the loss of commensal microbes and were associated with an impaired ability to detoxify bacterial lipopolysaccharide. Overall, these studies show that dietary-induced vitamin D deficiency exacerbates intestinal inflammatory responses to infection, also impairing host defense.

Major Considerations and Outcomes of Clinical Studies on Vitamin D Deficiency in Patients with Crohn’s Disease: Systematic Review

“…Vitamin D deficiency could increase the competitive advantage of Haemophilus and Veillonella, as these pathogens are found to be relatively more abundant in subjects with low compared to high intake of vitamin D [61,62]. These gram-negative bacteria could explain the higher levels of LPS detected in people who ingest low levels of vitamin D [63][64][65][66][67].…”

Inflammatory bowel disease and immunonutrition: novel therapeutic approaches through modulation of diet and the gut microbiome

“…and Bacteroidetes spp., a composition that is markedly dysbiotic and similar to that in patients with IBD . It is therefore not surprising that mice lacking VDR signalling or that are vitamin‐D‐deficient are highly susceptible to chemically or bacterially induced intestinal inflammation such as DSS colitis, Citrobacter rodentium ‐induced colitis, S . Typhimurium infections and inflammation‐associated malignancies, such as colon cancer …”

Vitamina D na modulação da microbiota intestinal: associações com os perfis inflamatório e cardiometabólico

“…Estudo recente revelou alteração no metaboloma urinário de camundongos, indicando que a suplementação de vitamina D provocou mudanças benéficas na composição da microbiota intestinal de roedores, com menor proporção de Proteobacteria na composição microbiana, e manutenção da integridade da mucosa . Coerentemente, verificou-se que camundongos deficientes desta vitamina eram ineficientes em atenuar os efeitos inflamatórios de LPS, endotoxina presente em bactérias gram-negativas (RYZ et al, 2015). Embora não seja claro o papel das diferentes bactérias que habitam o trato gastrointestinal, sabe-se que estas podem participar da fisiopatologia de doenças autoimunes e inflamatórias, apontando um caminho para o entendimento da relação da deficiência de uma substância imunomoduladora exacerbada (CANTAREL et al, 2015;CANTORNA et al, 2014 Frente às constatações de que a combinação de baixas concentrações de vitamina D e certos padrões de microbiota poderia ser deletéria para a barreira intestinal, aprofundou-se na investigação sobre mecanismos pelos quais tal vitamina contribuiria para mantê-la saudável (FROICU & CANTORNA, 2007;KONG et al, 2008;ZHAO et al, 2012;ASSA et al, 2014 (BASHIR et al, 2015).…”

“…Células T efetoras de animais knockouts apresentam alta produção de interferon  (IFN-) e interleucinas no intestino, enquanto que nos wild type ocorre estímulo de células Treg e desativação de Th1 e Th17 com redução da inflamação intestinal . Outros confirmaram que camundongos deficientes de vitamina D apresentavam resposta inflamatória intestinal exacerbada, o que acarretava perda de uma microbiota comensal, concluindo que ao atuar nestas células a vitamina atenuaria a inflamação e contribuiria para uma composição microbiana mais saudável (OOI et al, 2013;ASSA et al, 2014;CANTORNA et al, 2014;RYZ et al, 2015). O papel benéfico dessa vitamina na doença inflamatória intestinal poderia ser devido ainda à indução da expressão das proteínas de junção na mucosa, que fortalecem as tight junctions (KONG et al, 2008).…”

“…Dessa forma, uma permeabilidade intestinal aumentada a produtos tóxicos e endotoxinas como os LPS RYZ et al, 2015) poderia funcionar como estímulo à carcinogênese. De fato, a ativação de toll-like receptors (TLR) pelos LPS circulantes já foi associado a metástases, como no caso de carcinoma papilar da tiróide, câncer colorretal e de mama (ARTHUR et al, 2012;NAMBA et al, 2007;HSU et al, 2011).…”