Digital Simulation of Dissociation of Paramagnetic Contrast Agents Based on Structural and Biophysic Parameters of Linear and Cyclic Complexes of Gd3+: Prognosis of Toxic Complications Risk

Abstract

ель исследования. Мы попытались количественно оценить высвобождение Gd(III) из парамагнитных контрастных препаратов в организме с использова-нием специально разработанной феноменологической фармакокинетической модели. Материалы и методы. На основе мультикомпартментной математической мо-дели кинетики циклических и линейных комплексов Gd была проанализирована их диссоциация за счет трансметаллирования ионами микроэлементов (Zn, Co и Mn). Мо-дель включала компартменты плазмы крови (как центральный), соединительной и мы-шечной ткани, печени, почек, с расчетом констант прямого (плазма-ткань) и обратного (ткань-плазма) переноса. Для расчета реальных констант переноса использовались дан-ные динамических МРТ-исследований с охватом головы, грудной клетки, печени и по-чек, в Т1-ВИ спин-эхо режиме (TR=15 мс, TE=500 мс, матрица 256х392, длительность кадра 15-30 с). Тканевая диссоциация парамагнетиков моделировалась на основе кон-курентного вытеснения Gd микроэлементами, в соответствии со схемой трансметалли-рования Kalman-Tyrcso. В качестве показателей стабильности ПМК использовались ин-дексы термодинамической (Ктерм) и «кажущейся» (при pH=7,4) стабильности. Модели-ровались процессы распределения и диссоциации гадодиамида; гадопентетата ди-меглюминовой соли, гадобутирола, гадоверсетамида. Предполагалось, что во всех слу-чаях парамагнетик вводится в центральную камеру, в плазму крови одномоментно. Модель была реализована в средах MatLab и SciLabРезультаты. При моделировании диссоциации парамагнетиков на основе фе-номенологической модели было выявлено отсутствие распада более 20% введенной до-зы и безопасное применение -для линейных полиацетатных контрастов при снижении СКФ до 32-33 мл/мин/м2, а циклических -до СКФ = 22 мл/мин/м2. Задержка пара-магнетика в тканях определялась соотношением коэффициентов прямого и обратного транспорта и отмечалась только в ткани опухоли головного мозга, в которой это соот-ношение было наибольшим как при использовании линейных (гадодиамид -kплазма-опухоль = 5,87 ± 0,31 мл/мин/100 см3; kопухоль-плазма = 0,91±0,23 мл/мин/100 см3), так и циклических (гадобутирол -kплазма-опухоль = 5,42 ± 0,37мл/мин/100 см3; kопу-холь-плазма = 0,71 ± 0,17 мл/мин/100 см3) контрастов.Заключение. По результатам фармакокинетической модели диссоциации кон-трастов-парамагнетиков, при существующих показателях кинетической стабильности высвобождение парамагнетика в плазме превышала 20%, и риск токсичности резко повышался для случая линейных контрастов-парамагнетиков -при СКФ менее 33 мл/мин/1,73м2, и для циклических -при СКФ менее 22 мл/мин/1,73 м2.Ключевые слова: магнитно-резонансная томография, парамагнитное контрасти-рование, Гадолиний, фармакокинетическое моделирование, риск токсичности.Контактный автор: Усов В.Ю.,