Discovery of Novel Promising Targets for Anti-AIDS Drug Developments by Computer Modeling: Application to the HIV-1 gp120 V3 Loop

Abstract

The V3 loop on gp120 from HIV-1 is a focus of many research groups involved in anti-AIDS drug studies, because this region of the protein determines the preference of the virus for T-lymphocytes or primary macrophages. Although the V3 loop governs cell tropism and, for this reason, exhibits one of the most attractive targets for anti-HIV-1 drug developments, its high sequence variability is a major complicating factor. Nevertheless, the data on the spatial arrangement of V3 obtained here for different HIV-1 subtypes by computer modeling clearly show that, despite a wide range of 3D folds, this functionally important site of gp120 forms at least three structurally invariant segments, which contain residues critical for cell tropism. It is evident that these conserved V3 segments represent potential HIV-1 vulnerable spots and, therefore, provide a blueprint for the design of novel, potent and broad antiviral agents able to stop the HIV's spread.

Computer-Aided Design of Novel HIV-1 Entry Inhibitors Based on Glycosphingolipids

“…4). Полученные данные представляют значительный интерес в связи с тем, что оба указанных участка петли V3 формируют консервативные структурные мотивы, содержащие критические для клеточного тропизма аминокислоты белка gp120 [6,7]. Известно [47][48][49][50][51][52][53], что основание V3-домена ВИЧ-1 взаимодействует с N'-концевым сегментом корецептора CCR5, а его верхушка -со второй внеклеточной петлей EСL2 этой молекулы.…”

“…При этом петля V3 формирует два потенциальных сайта для взаимодействия с гликолипидами, один из которых расположен на иммуногенной верхушке V3-домена, а второй -у его основания, примыкающего к дисульфидному мостику Cys-1-Cys-35. Оба этих участка петли V3 ВИЧ-1 образуют консервативные структурные мотивы, включающие критические для клеточного тропизма аминокислоты белка gp120 [6,7]. Поэтому сконструированные в настоящей работе производные -GalCer, которые, согласно данным компьютерного моделирования, способны к блокаде этих инвариантных элементов структуры петли V3, могут быть использованы как базовые соединения для создания новых эффективных лекарственных препаратов против широкого набора вариантов ВИЧ-1.…”

“…Однако высокая вариабельность аминокислотной последовательности этого функционально важного участка ВИЧ-1 является серьезным препятствием на пути решения данной проблемы [4,5]. Тем не менее, в работах [3,[6][7][8] было показано, что, несмотря на интенсивные мутации, отдельные сегменты петли V3, содержащие аминокислоты,…”

194 Energetics and dynamics of adenine protonation in HIV-1’s dimerization initiation site

“…Analysis of the structural complexes of these β-GalCer derivatives with the HIV-1 V3 loops from the five diverse viral strains makes it clear that, in all of the cases of interest, the third variable domain of gp120 forms two potential binding sites for glycolipids concerning the immunogenic tip and the base of V3. At the same time, nonconventional XH … π hydrogen bonds between XH sugar groups (X designates C or O) and overlapping π-orbitals of the conserved Phe-20, Tyr-21, and His-34 residues of the V3 loop were shown to play a key role in specific binding of the designed glycosphingolipids to the above conserved structural motifs of V3 that include residues critical for cell tropism (Andrianov et al, 2011;. These findings testifying to the ability of the simulated chemicals to specifically and effectively interact with the functionally important sites of V3 were confirmed by those on molecular dynamics and calculating the free energy of formation of the complexes for these β-GalCer analogs with the HIV-1 V3 loops from different viral modifications.…”

Determination of the invariant structural elements for the third variable domain of the HIV-1 gp120 protein by molecular modeling

“…Настоящая статья продолжает начатые нами ранее [38,42] теоретические исследования трехмерной структуры петли V3 в разных модификациях вируса. В этих исследованиях на основе сопоставления структурных моделей, построенных для консенсусных аминокислотных последовательностей петли V3 ВИЧ-1 подтипов A, B, C и D, было показано, что, несмотря на высокую конформационную подвижность, анализируемый домен белка gp120 образует ряд консервативных структурных мотивов, которые могут рассматриваться как перспективные мишени для создания эффективных противовирусных препаратов.…”