Disease anticipation is associated with progressive telomere shortening in families with dyskeratosis congenita due to mutations in TERC

Vulliamy, Tom; Marrone, Anna; Szydlo, Richard; Walne, Amanda J.; Mason, Philip J.; Dokal, Inderjeet

doi:10.1038/ng1346

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“…Perhaps polymorphisms in the gene associated with dyskeratosis congenita on the X chromosome influence telomere maintenance. Thus, the X chromosome would influence telomere length heritability in a manner analogous to the anticipation phenomenon described by Vulliamy et al 3 .…”

Section: Repeat Inheritancementioning

confidence: 71%

“…In this study, mortality due to infectious disease was eight times greater in individuals (over the age of 60 y) whose blood-cell telomere length was in the lowest quartile (shortest telomeres) than in individuals whose telomeres were in the other quartiles 12 . Vulliamy et al 3 show that genetically inherited short telomeres in dyskeratosis congenita cause anticipation of disease. This supports the hypothesis that short telomeres due to a variety of causes (increased in cell turnover associated with chronic age-associated diseases, inflammatory processes, oxidative damage, genetic alterations in telomerase components) correlate with disease.…”

Section: Repeat Inheritancementioning

confidence: 99%

“…Basal transcription factors, including the essential TFIID complex and RNA polymerase II, cannot recognize promoter sequences packaged in a nucleosome array 3 . Two processes cooperate to clear the way for gene activation 4 .…”

Section: Chromatin Represses Transcriptionmentioning

confidence: 99%

“…Direct experimental evidence that dyskeratosis congenita is due to dysfunction of telomere maintenance comes from the observation that deletion or mutation of TERC itself is associated with AD-DC. It is thought that haploinsufficiency can cause dyskeratosis congenita (e.g., when one copy of TERC is mutated to an unstable form, it produces cells having less TERC and thus less telomerase activity to maintain highly proliferative stem-like cells) [1][2][3][4][5] . Because the telomerase RNP enzyme may be a functional dimer, mutations in one TERC allele may also result in a greater overall impact on telomerase activity by a dominant negative effect.…”

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confidence: 99%

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Telomeres in dyskeratosis congenita

Shay

Wright

2004

Nat Genet

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Section: Repeat Inheritancementioning

confidence: 71%

Section: Repeat Inheritancementioning

confidence: 99%

Section: Chromatin Represses Transcriptionmentioning

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Telomeres in dyskeratosis congenita

Shay

Wright

2004

Nat Genet

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“…Ainsi, en l'absence d'aplasie médullaire, les tests génétiques restent incontournables pour affirmer le diagnostic de DC. Les formes de DC liées à des mutations des composants de la télo-mérase sont des maladies à anticipation, la sévérité de la pathologie s'accroissant génération après génération 3 [27], suggérant un rôle critique de la taille des télomères dans l'expression phénotypique de la maladie. Cependant, il n'est actuellement toujours pas certain que la sévérité clinique de la maladie soit réellement corrélée à la taille des télomères, les données récentes publiées à ce sujet restant très contradictoires [28,29].…”

Section: Identification De Nouvelles Formes Du Syndrome De Hoyeraal-hunclassified

Nouvelles formes de dyskératoses congénitales

et al. 2012

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> Les télomères sont des structures nucléopro-téiques finement régulées qui constituent les extrémités des chromosomes linéaires. Chez l'homme, les défauts de maintenance télomé-rique sont responsables de la dyskératose congé-nitale (DC), une maladie génétique rare caracté-risée par une aplasie médullaire, un vieillissement prématuré et une prédisposition aux cancers. Des données récentes qui proviennent d'une étude de patients atteints du syndrome de HoyeraalHreidarsson (syndrome HH), variant sévère de DC, ont mis en évidence la grande hétérogénéité moléculaire de cette maladie, dont certaines formes sont liées à des défauts de facteurs impliqués, non pas dans la régulation de la taille des télomères, mais dans leur protection et leur réplication. < de TERT est finement régulée et principalement limitée aux cellules germinales, aux cellules souches hématopoïétiques ainsi qu'à certaines cellules activées (comme les lymphocytes) [2]. La plupart des cellules somatiques, comme les fibroblastes, n'expriment pas ou peu la molécule TERT et, par conséquent, ont une capacité proliférative limitée [3]. La télomérase agit sous forme d'un complexe moléculaire composé de nombreux autres facteurs dont la dyskérine, la matrice d'ARN TERC (telomerase RNA component) et les cofacteurs NOP10 (nucleolar protein 10), NHP2 (non-histone chromosome protein 2), TCAB1 (telomerase Cajal body protein 1) et GAR1. Le rôle du raccourcissement télomérique dans l'induction de la sénescence et la limitation de la prolifération cellulaire a été clairement démontré. En effet, l'immortalisation de fibroblastes primaires peut être induite par l'expression ectopique de TERT, le composant transcriptase inverse de la télomérase, permettant le maintien d'une taille stable des télomères au cours des divisions successives [4] Les télomères : des structures ribonucléoprotéiques complexes finement réguléesLes télomères constituent les extrémités des chromosomes linéaires et sont composés, chez les vertébrés, de répétitions de séquences hexamériques TTAGGG. Ils forment une structure unique qui interagit avec des facteurs dont le rôle est de protéger l'extrémité chromosomique de la dégradation et/ou de la fusion. Au cours des divisions cellulaires, les ADN polymérases conventionnelles sont incapables de répliquer totalement la fin des chromosomes, ce qui conduit à une perte progressive des séquences télomériques. Si les télomères atteignent une taille trop courte, les cellules stoppent leur prolifération et entrent dans un état de sénescence réplicative et/ou en apoptose [1]. Ce processus d'arrêt réplicatif, qui dépend de la protéine proapoptotique p53, prévient l'instabilité chromosomique et les proliférations cellulaires incontrôlées. Pour contrer le raccourcissement des télomères, la télo-mérase TERT (telomerase reverse transcriptase), une transcriptase inverse, ajoute des répétitions TTAGGG au cours de chaque division cellulaire. L'expression

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Diagnosis of Fanconi Anemia by Diepoxybutane Analysis

Auerbach

2015

CP Human Genetics

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Fanconi anemia (FA) is a genetically and phenotypically heterogeneous disorder characterized by congenital malformations, progressive bone marrow failure, and predisposition to cancer, particularly hematological malignancies and solid tumors of the head and neck. The main role of FA proteins is in the repair of DNA interstrand crosslinks (ICLs). FA results from pathogenic variants in at least 16 distinct genes, causing genomic instability. Although the highly variable phenotype makes accurate diagnosis on the basis of clinical manifestations difficult in some patients, diagnosis based on a profound sensitivity to DNA crosslinking agents can be used to identify the pre-anemia patient as well as patients with aplastic anemia or leukemia who may or may not have the physical stigmata associated with the syndrome. Diepoxybutane (DEB) analysis is the preferred test for FA because other agents have higher rates of false-positive and false-negative results.

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Disease anticipation is associated with progressive telomere shortening in families with dyskeratosis congenita due to mutations in TERC

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Telomeres in dyskeratosis congenita

Telomeres in dyskeratosis congenita

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Diagnosis of Fanconi Anemia by Diepoxybutane Analysis

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