Divergent unprotected peptide macrocyclisation by palladium-mediated cysteine arylation

Abstract

Macrocyclic peptides are important therapeutic candidates due to their improved physicochemical properties in comparison to their linear counterparts.

Water-Soluble Palladium Reagents for Cysteine S-Arylation under Ambient Aqueous Conditions

“…Toward this end, we recently published a report detailing the binding and pharmacokinetic differences that result from cross-linker manipulation utilizing bis-palladium reagents for macrocycle diversification. 17 It was found that a solution of 50% acetonitrile was required in order to dissolve the palladium reagents and obtain high conversion efficiencies.…”

Arylierungschemie für die Biokonjugation

“…[167,169] Die hohe Effizienz dieser Reaktion bot einen Zugang zu einer Reihe von Aryl-verbrückten Peptiden, die füre ine umfassende Untersuchung des Einflusses der Hydrophilie,S tarrheit und Substitution des Linkers auf mehrere Schlüsseleigenschaftend es resultierenden Peptids, wie Lipophilie,A ffinitätz uP hospholipiden, Verteilungsvolumen und Zielaffinität, dienten (Abbildung 27). [167,169] Die hohe Effizienz dieser Reaktion bot einen Zugang zu einer Reihe von Aryl-verbrückten Peptiden, die füre ine umfassende Untersuchung des Einflusses der Hydrophilie,S tarrheit und Substitution des Linkers auf mehrere Schlüsseleigenschaftend es resultierenden Peptids, wie Lipophilie,A ffinitätz uP hospholipiden, Verteilungsvolumen und Zielaffinität, dienten (Abbildung 27).…”

“…Aufsätze (Abbildung 27). [167,169] Ein maßgeblicher Vorteil der Palladium-katalysierten Arylierung besteht in der Verträglichkeit mit TCEP,d as allgemein zur Reduktion von Disulfidbrücken in Proteinen und Antikçrpern verwendet wird. [170] In Kombination mit den milden Reaktionsbedingungen ist dieses Verfahren daher gut fürd ie effiziente Synthese von "Linker-freien" Antikçrper-Wirkstoff-Konjugaten geeignet, also solchen, wo sich die Wirkstoffmoleküle direkt an den Cystein-Thiolen des Antikçrpers befinden (Abbildung 28).…”

Chemoselective and photocleavable cysteine modification of peptides and proteins using isoxazoliniums

“…Conventional approaches for cysteine modification relied on α-halocarbonyls (via S N 2 reaction) and maleimides (via Michael addition). However, the relatively low chemoselectivity of α-halocarbonyls and potential hydrolysis of the maleimide-based conjugates prompted the development of a number of metal-free and transition metalmediated cysteine modifications in the past decade by Davis, Bernardes, Pentelute, our group, and others [13][14][15][16][17][18][19][20][21][22][23][24][25][26][27][28][29][30] . Despite those advances, it is of ongoing interest to develop new cysteine modification methods with high efficiency, excellent selectivity, and using easily accessible reagents under mild reaction conditions.…”

“…Using transition metal-based reagents for cysteine modifications has become attractive recently due to their high efficiency [28][29][30] . However, employing a stoichiometric amount of organometallic reagents may lead to a relatively high content of transition metalcontaining species as side products.…”