DksA is a central regulatory switch for stress protection and virulence in Acinetobacter baumannii

Abstract

Bacterial coordination of stress resistance mechanisms in harsh environments is key to long-term survival and evolutionary success. In many Gram-negative pathogens, both general- and specific-stress response are controlled by alternative sigma factors such as RpoS. The critically important pathogen Acinetobacter baumannii is notoriously recalcitrant to external stressors, yet it lacks RpoS, so the molecular control of its resilience remains unclear. Here, we used transposon insertion sequencing to characterize the molecular responses of Acinetobacter baumannii to two biologically-important metals stressors, zinc and copper, and discovered that the transcriptional regulator DksA acts as a major regulatory stress-protection switch. We mapped the highly pleiotropic nature of DksA using transcriptomics and phenomics and found that it controls ribosomal protein expression, metabolism of gluconeogenic substrates and survival in stresses that cause oxidative damage. A. baumannii strains lacking DksA were no longer virulent in both murine and Galleria mellonella in vivo models. In vitro, DksA mutants exhibited increased sensitivity to human serum and antibiotics yet promoted biofilm and capsule formation. Our study provides detailed insight into the unique role that DksA plays in stress protection and virulence for A. baumannii and lays the groundwork for understanding of RpoS-independent regulatory general stress response.

Cross-protection and cross-feeding between Klebsiella pneumoniae and Acinetobacter baumannii promotes their co-existence

“…GroES/GroEL and DnaK/DnaJ/GrpE chaperone systems have also been reported to protect E. coli against aminoglycosides 40 thereby increasing its resistance to these antibiotics. Furthermore, a master regulator of stress, DksA, whose role in A. baumannii virulence was recently discovered 41 , was also significantly overexpressed for both species in co-grown biofilms of AB6870155 and KP6870155.…”

Metabolische Adaptation von Acinetobacter baumannii an den humanen Wirt: Rolle von Trimethylammoniumverbindungen, Phospholipiden und Aromaten

“…In A. baumannii konnte bereits beschrieben werden, dass die Deletion der PLD1, PLD2 und PLD3 zu einer veränderten Lipidkomposition führt, da in den Membranen der Dreifachmutante weder CL noch MLCL detektiert werden konnte (Pfefferle et al, 2020). Erregern spielen diese Abbauwege eine Rolle (Hunt et al, 2004;Cardona et al, 2005;Cerqueira und Peleg, 2011;Pribytkova et al, 2014;Chen et al, 2020;Maharjan et al, 2021). Insbesondere konnten für den Phenylacetatweg und den β-Ketoadipatweg bereits wichtige Rollen in der Virulenz humanpathogener Bakterien aufgeklärt werden, während dies für den Gentisat-und den Homogentisatweg bisher nicht beschrieben wurde.…”

“…Neutrophile erkennen so direkt die Quelle der Infektion und damit den Erreger und können die Zelllyse einleiten und damit die Infektion eindämmen und bekämpfen(Bhuiyan et al, 2016). Kürzlich konnte ein weiterer globaler Regulator identifiziert werden, welcher essenziell für die Virulenz von A. baumannii und dessen Stressadaptation ist und ebenfalls die Gene des Phenylacetatweges und zusätzlich des β-Ketoadipatweges reguliert(Maharjan et al, 2021). Die Deletion des Regulators DksA führte ebenfalls zu einem avirulenten Phänotyp, wobei die Mutante nicht mehr die Maus oder G. mellonella infizieren konnte.…”