Dopaminergic Neuron-Specific Deletion of p53 Gene Attenuates Methamphetamine Neurotoxicity

Abstract

p53 plays an essential role in the regulation of cell death in dopaminergic (DA) neurons and its activation has been implicated in the neurotoxic effects of methamphetamine (MA). However, how p53 mediates MA neurotoxicity remains largely unknown. In this study, we examined the effect of DA specific p53 gene deletion in DAT-p53KO mice. Whereas in vivo MA binge exposure reduced locomotor activity in wild type (WT) mice, this was significantly attenuated in DAT-p53KO mice, and associated with significant differences in the levels of the p53 target genes BAX and p21 between WT and DAT-p53KO. Notably, DA specific deletion of p53 provided protection of substantia nigra pars reticulata (SNpr) tyrosine hydroxylase (TH) positive fibers following binge MA, with DAT-p53KO mice having less decline of TH protein levels in striatum versus WT mice. Whereas DAT-p53KO mice demonstrated a consistently higher density of TH fibers in striatum compared to WT mice at 10 days after MA exposure, DA neuron counts within the substantia nigra pars compacta (SNpc) were similar. Finally, supportive of these results, administration of a p53 specific inhibitor (PFT-α) provided a similarly protective effect on MA binge-induced behavioral deficits. Neither DA specific p53 deletion nor p53 pharmacological inhibition affected hyperthermia induced by MA binge. These findings demonstrate a specific contribution of p53 activation in behavioral deficits and DA neuronal terminal loss by MA binge exposure.

Alteraciones neuropsicológicas asociadas al consumo de la Dextro-metil-anfetamina en adolescentes mexicanos

“…Asimismo, no se encontraron cambios al nivel de la personalidad, pero sí se observan importantes alteraciones conductuales, considerando que los resultados apuntan a determinadas regiones cerebrales que nos permiten indagar sobre esas mismas conductas. Así, el núcleo accumbens, además de formar parte del sistema mesolímbico (Figura 1), está asociado al septo y por consiguiente con el sistema límbico, lo que permite su interacción con la corteza cerebral (Bernardi, 2015;Lu et al, 2017;Müller & Kornhuber, 2017).…”

“…El núcleo accumbens tiene, de igual manera, conexiones con la corteza cerebral y con el sistema límbico, por vía de sus receptores de dopamina, serotonina y glutamato. Estas aferencias y eferencias estructurales son responsables del funcionamiento y las alteraciones de las funciones ejecutivas, por un lado, porque se encargan de la información aferente hacia el tálamo y núcleo accumbens, y por otro lado, por sus relaciones con los ganglios basales, la sustancia negra y la corteza motora del lóbulo frontal, que en su conjunto activan el ámbito motriz al momento que sea necesaria la realización de acciones con un contenido emocional dirigidas a lograr una meta específica (Lu et al, 2017;Shokoohi et al, 2018).…”

“…Su fórmula empírica es C 10 H 15 N, y presenta una alta solubilidad en lípidos, lo que independientemente de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, le permite una fácil transposición al tejido nervioso de la estructura cerebral. Al igual que la metanfetamina, el cristal resulta de la manipulación molecular de la anfetamina hacia la dextro-metil-anfetamina, convirtiéndose en una de las drogas más consumidas en Estados Unidos y México, además del fuerte incremento de consumo en Canadá (Bernardi, 2015;Lu, Kim, Greig, & Luo, 2017;Müller & Kornhuber, 2017).…”

“…A nivel emocional se pueden encontrar dos importantes tipos de proyecciones nerviosas asociadas con el núcleo accumbens: las proyecciones límbicas, inscritas a las limitaciones en el reconocimiento de emociones, proceso de empatía, hiperactivación del deseo sexual y activación del círculo de odio ubicado en el putamen (que se encarga de generar sentimientos como ira, miedo, temor, entre otras); y las proyecciones extra límbicas, relacionadas, por un lado, con estructuras filogenéticamente más primitivas que generan la sensación de deseo adictivo incontrolable y, por otro lado, asociadas con los núcleos de rafe que transmiten ansiedad, angustia y agresividad en el proceso inicial de la abstinencia (Lu et al, 2017;Shokoohi et al, 2017).…”

“…La investigación sobre los cambios derivados del consumo de dextro-metil-anfetamina se vuelve necesaria considerando los aspectos anteriormente mencionados, así como el aumento de diversos problemas entre los consumidores como: el incremento de suicidios en consumidores de cristal, debido a los cambios bioquímicos, anatómicos y endócrinos producidos por la sustancia; el nacimiento de niños con problemas orgánicos Revista inteRnacional de investigación en adicciones 2019.5(1).15-22 adquiridos como resultado de deformaciones del tubo neural; los riesgos de enfermedades asociadas a la lactancia cuando las progenitoras son consumidoras; la proliferación de enfermedades sexualmente transmisibles, teniendo en cuenta la hiperactivación del deseo sexual; y la posibilidad de enfermedades psicopatológicas inducidas por cambios anatomo-estructurales de los sistemas responsables por las conductas y emociones (Bernardi, 2015;Lu et al, 2017;Müller & Kornhuber, 2017).…”