Driving GDNF expression: The green and the red traffic lights

Saavedra, Ana; Baltazar, Graça; Duarte, Emília P.

doi:10.1016/j.pneurobio.2008.09.006

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“…GDNF is present in several parts of the brain (mainly striatum, thalamus, and septum) and is normally expressed in neurons (Pochon et al, 1997;Trupp et al, 1997), but the nature of striatal neurons responsible for GDNF synthesis is not fully characterized (Bizon et al, 1999). Moreover, GDNF mRNA is detected in cultured astrocytes and microglia, but whether the trophic factor is produced in relevant amounts in vivo by these cell types has not been precisely evaluated (Saavedra et al, 2008). It has been reported that GDNF expression increases under brain injury due to recruitment of GDNF-synthesizing glial cells (astrocytes and microglia), which may eventually become the predominant source of the trophic agent (Hughes et al, 1999;Bresjanac and Antauer, 2000).…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

GDNF Is Predominantly Expressed in the PV+ Neostriatal Interneuronal Ensemble in Normal Mouse and after Injury of the Nigrostriatal Pathway

Hidalgo-Figueroa¹,

Bonilla²,

Gutiérrez³

et al. 2012

J. Neurosci.

104

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Glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) is absolutely required for survival of dopaminergic (DA) nigrostriatal neurons and protect them from toxic insults. Hence, it is a promising, albeit experimental, therapy for Parkinson's disease (PD). However, the source of striatal GDNF is not well known. GDNF seems to be normally synthesized in neurons, but numerous reports suggest GDNF production in glial cells, particularly in the injured brain. We have studied in detail striatal GDNF production in normal mouse and after damage of DA neurons with MPTP. Striatal GDNF mRNA was present in neonates but markedly increased during the first 2-3 postnatal weeks. Cellular identification of GDNF by unequivocal histochemical methods demonstrated that in normal or injured adult animals GDNF is expressed by striatal neurons and is not synthesized in significant amounts by astrocytes or microglial cells. GDNF mRNA expression was not higher in reactive astrocytes than in normal ones. Approximately 95% of identified neostriatal GDNF-expressing cells in normal and injured animals are parvalbumin-positive (PVϩ) interneurons, which only represent ϳ0.7% of all striatal neurons. The remaining 5% of GDNFϩ cells are cholinergic and somatostatinϩ interneurons. Surprisingly, medium spiny projection neurons (MSNs), the vast majority of striatal neurons that receive a strong DA innervation, do not express GDNF. PVϩ interneurons constitute an oscillatory functional ensemble of electrically connected cells that control MSNs' firing. Production of GDNF in the PVϩ neurons might be advantageous to supply synchronous activity-dependent release of GDNF in broad areas of the striatum. Stimulation of the GDNF-producing striatal PVϩ ensemble in PD patients could have therapeutic effects.

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Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

GDNF Is Predominantly Expressed in the PV+ Neostriatal Interneuronal Ensemble in Normal Mouse and after Injury of the Nigrostriatal Pathway

Hidalgo-Figueroa¹,

Bonilla²,

Gutiérrez³

et al. 2012

J. Neurosci.

104

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“…Such an approach may therefore lead to maximal transgene expression in the required brain region, while preventing offtarget effects resulting from ectopic expression in afferent regions. Moreover, since astrocytes are the major source of GDNF upon brain injury and may be responsible for maintenance of GDNF levels in the SN of PD brains (Mogi et al, 2001;Saavedra et al, 2008), astrocytic-hGDNF expression by the lentiviral vector GFAPp would be beneficial as demonstrated in this study.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 88%

Transgenic Expression of Human Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor from Integration-Deficient Lentiviral Vectors is Neuroprotective in a Rodent Model of Parkinson's Disease

et al. 2014

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Standard integration-proficient lentiviral vectors (IPLVs) are effective at much lower doses than other vector systems and have shown promise for gene therapy of Parkinson's disease (PD). Their main drawback is the risk of insertional mutagenesis. The novel biosafety-enhanced integration-deficient lentiviral vectors (IDLVs) may offer a significant enhancement in biosafety, but have not been previously tested in a model of a major disease. We have assessed biosafety and transduction efficiency of IDLVs in a rat model of PD, using IPLVs as a reference. Genomic insertion of lentivectors injected into the lesioned striatum was studied by linear amplification-mediated polymerase chain reaction (PCR), followed by deep sequencing and insertion site analysis, demonstrating lack of significant IDLV integration. Reporter gene expression studies showed efficient, long-lived, and transcriptionally targeted expression from IDLVs injected ahead of lesioning in the rat striatum, although at somewhat lower expression levels than from IPLVs. Transgenic human glial cell line-derived neurotrophic factor (hGDNF) expression from IDLVs was used for a long-term investigation of lentivectormediated, transcriptionally targeted neuroprotection in this PD rat model. Vectors were injected before striatal lesioning, and the results showed improvements in nigral dopaminergic neuron survival and behavioral tests regardless of lentiviral integration proficiency, although they confirmed lower expression levels of hGDNF from IDLVs. These data demonstrate the effectiveness of IDLVs in a model of a major disease and indicate that these vectors could provide long-term PD treatment at low dose, combining efficacy and biosafety for targeted central nervous system applications.

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“…Classiquement, le GDNF exerce ses effets via deux récepteurs de signalisation principaux : la tyrosine kinase RET (rearranged during transfection) et NCAM. RET et NCAM recrutent toutes deux un corécepteur, GFR1 (GDNF family receptor a1), qui augmente l'affinité de liaison de GDNF et l'activation des voies de signalisation intracellulaires [2,4]. Nous avons observé, par immunomarquages sur coupes et analyse d'une lignée murine dans laquelle une réponse à Sema3B ainsi créée.…”

Section: Régulation Des Réponses Axonales Aux Signaux De Guidageunclassified

“…Dans les systèmes nerveux central et périphérique, il est détecté dans la plupart des structures cérébrales. Il est ainsi accessible à de nombreuses populations de neurones : neurones dopaminergiques du mésencéphale ou cellules de Purkinje, motoneurones de la moelle épinière et, en périphérie, neurones sympathiques et neurones entériques dérivés des crêtes neurales [2]. Le GDNF possède des propriétés biologiques diversifiées : dans le cerveau adulte, un de ses effets majeurs est de promouvoir la survie des neurones dopaminergiques.…”

unclassified

“…Il participe aussi au contrôle des migrations cellulaires et à la navigation des projections neuronales. On attribuait jusqu'à maintenant au GDNF un rôle de facteur promoteur de croissance axonale et de chimioattractant dans ce processus de formation des connexions nerveuses, fonctions mises en évidence lors d'études de navigation des projections périphériques [2,4]. C'est en étudiant les mécanismes de navigation d'une population d'axones se projetant dans la moelle épinière, les projections commissurales, que nous avons décou-vert un nouveau rôle du GDNF.…”

unclassified

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Le facteur de survie neuronale GDNF

Charoy

Castellani

2013

Med Sci (Paris)

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Le GDNF : facteur de croissance et chimioattractant pour les axones C'est dans le cadre d'études visant à purifier des molécules sécrétées par les cellules gliales et capables de promouvoir la survie neuronale que le facteur neurotrophe GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor) a été isolé par N. Bermingham et ses collaborateurs [1]. La structure de cette petite protéine glycosylée, d'une quarantaine de kDa, l'apparente aux molécules de la superfamille du TGFβ (transforming growth factor β) et forme, avec trois autres membres -la neurturine [NRN] La navigation des projections axonales commissurales de la moelle épinièreLa plaque du plancher, un territoire de cellules gliales situé au bord ventral du canal central de la moelle épinière, est un centre organisateur majeur, à la fois pour la mise en place des sous-types neuronaux de la moelle épinière et pour la formation des connexions spinales. La plaque du plancher sécrète des morphogènes qui contribuent à définir les identités des neurones spinaux et qui sont réutilisés plus tardivement pour orienter la trajectoire des projections spinales. C'est par exemple le cas de Shh (sonic hedgehog) et des Wnt (wingless integration site), qui jouent des rôles clefs dans le guidage des projections commissurales [5]. Ces projections émanent d'une population d'interneurones dorsaux et sont guidées jusque dans la plaque du plancher. À ce niveau, elles traversent la ligne médiane pour se projeter ensuite sur des neurones cibles situés du côté opposé à la région de leurs corps cellulaires d'origine. Ces projections font partie d'un ensemble de circuits, dits commissuraux ou controlatéraux, qui permettent l'interconnexion des parties droite et gauche du système nerveux central assurant ainsi une coordination et une intégration des informations et des commandes [6]. La plaque du plancher fonctionne également comme une barrière, en repoussant les populations de projections avoisinantes, dites ipsilatérales, qui sont destinées à innerver des neurones situés du même côté. Le système des projections commissurales est l'un des modèles d'étude les plus exploités par les scientifiques pour comprendre les mécanismes qui contrôlent la navigation axonale, et identifier les molécules de guidage qui sont lues par l'extrémité motile de l'axone (qu'on appelle le cône de croissance) et l'orientent en direction de sa cible. De très nombreux travaux ont révélé qu'au cours de la navigation des projections commissurales, les cônes de croissance répondent à une combinaison de signaux de guidage qui contrôlent

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Driving GDNF expression: The green and the red traffic lights

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GDNF Is Predominantly Expressed in the PV+ Neostriatal Interneuronal Ensemble in Normal Mouse and after Injury of the Nigrostriatal Pathway

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Transgenic Expression of Human Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor from Integration-Deficient Lentiviral Vectors is Neuroprotective in a Rodent Model of Parkinson's Disease

Le facteur de survie neuronale GDNF

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