Drosophila Lgr3 Couples Organ Growth with Maturation and Ensures Developmental Stability

Abstract

Early transplantation and grafting experiments suggest that body organs follow autonomous growth programs [1-3], therefore pointing to a need for coordination mechanisms to produce fit individuals with proper proportions. We recently identified Drosophila insulin-like peptide 8 (Dilp8) as a relaxin and insulin-like molecule secreted from growing tissues that plays a central role in coordinating growth between organs and coupling organ growth with animal maturation [4, 5]. Deciphering the function of Dilp8 in growth coordination relies on the identification of the receptor and tissues relaying Dilp8 signaling. We show here that the orphan receptor leucine-rich repeat-containing G protein-coupled receptor 3 (Lgr3), a member of the highly conserved family of relaxin family peptide receptors (RXFPs), mediates the checkpoint function of Dilp8 for entry into maturation. We functionally identify two Lgr3-positive neurons in each brain lobe that are required to induce a developmental delay upon overexpression of Dilp8. These neurons are located in the pars intercerebralis, an important neuroendocrine area in the brain, and make physical contacts with the PTTH neurons that ultimately control the production and release of the molting steroid ecdysone. Reducing Lgr3 levels in these neurons results in adult flies exhibiting increased fluctuating bilateral asymmetry, therefore recapitulating the phenotype of dilp8 mutants. Our work reveals a novel Dilp8/Lgr3 neuronal circuitry involved in a feedback mechanism that ensures coordination between organ growth and developmental transitions and prevents developmental variability.

Sex-specific regulation of Lgr3 in Drosophila neurons

“…This homology has led to the proposal that insulin-like peptides, especially Dilp8, may function as ligands for Lgr3 in Drosophila (39). Dilp8 has been implicated in the regulation of developmental timing and growth in the larva (40,41), and Lgr3 has recently been found to be necessary for this Dilp8 function (42)(43)(44). Lgr3 mutants appear to develop similarly to dilp8 mutants and prevent effects of Dilp8 overexpression, and some evidence has been found for direct interaction between them (44; but see ref.…”

Des insulines pour orchestrer la croissance

“…Lgr3 est un récepteur couplé aux protéines G (GPCR), analogue à la sous-famille des récepteurs des relaxines chez les vertébrés. L'inactivation de Lgr3 par ARN interférent (ARNi) permet de remédier au retard de développement induit par la surexpression de Dilp8 [20]. Lgr3 est pré-sent dans une sous-population de neurones dont deux seulement sont requis pour l'induction du retard déve-loppemental par Dilp8 (appelés growth coordinating Lgr3-positive neurons ou neurones GCL).…”

“…Lgr3 est pré-sent dans une sous-population de neurones dont deux seulement sont requis pour l'induction du retard déve-loppemental par Dilp8 (appelés growth coordinating Lgr3-positive neurons ou neurones GCL). Les neurones GCL semblent contrôler les niveaux d'ecdysone par une interaction physique avec des neurones intermédiaires à PTTH (prothoracicotropic hormone) 3 qui projettent leurs axones sur la glande en anneau, le site de production de l'ecdysone [20][21][22][23][24]. 2 Le cycle de vie de la drosophile se divise en quatre phases durant lesquelles les individus prennent des morphologies trè s diffé rentes : l'oeuf (stade embryonnaire), la larve (stade larvaire), la pupe (stade pupal) et l'imago (stade adulte).…”

“…L'expression de lgr3 n'étant pas détectable au sein des disques imaginaux [20,21], Dilp8 pourrait agir de façon autonome via un autre récepteur. Un test de capture ligand-récepteur suivi d'une analyse par spectrométrie de masse a montré que Dilp8 peut se lier in vitro au récepteur unique de l'insuline (InR) [21].…”

“…Dilp8 est un acteur important de ce processus puisque les animaux mutants pour dilp8 présentent une asymétrie des ailes importante (Figure 2). En lien avec cette idée, l'inactivation de lgr3 dans les neurones GCL induit également une asymétrie fluctuante [19,20]. Dilp8 semble donc agir directement sur le système nerveux central via Lgr3 pour assurer la stabilité développementale.…”