Dsg2 Upregulation as a Rescue Mechanism in Pemphigus

Abstract

In pemphigus vulgaris (PV), autoantibodies directed against the desmosomal cadherin desmoglein (Dsg) 3 cause loss of intercellular adhesion. It is known that Dsg3 interactions are directly inhibited by autoantibody binding and that Dsg2 is upregulated in epidermis of PV patients. Here, we investigated whether heterophilic Dsg2-Dsg3 interactions occur and would modulate PV pathogenesis. Dsg2 was upregulated in PV patients' biopsies and in a human ex vivo pemphigus skin model. Immunoprecipitation and cell-free atomic force microscopy (AFM) experiments demonstrated heterophilic Dsg2-Dsg3 interactions. Similarly, in Dsg3-deficient keratinocytes with severely disturbed intercellular adhesion Dsg2 was upregulated in the desmosome containing fraction. AFM revealed that Dsg2-Dsg3 heterophilic interactions showed binding frequency, strength, Ca 2+-dependency and catch-bond behavior comparable to homophilic Dsg3-Dsg3 or homophilic Dsg2-Dsg2 interactions. However, heterophilic Dsg2-Dsg3 interactions had a longer lifetime compared to homophilic Dsg2-Dsg2 interactions and PV autoantibody-induced direct inhibition was significantly less pronounced for heterophilic Dsg2-Dsg3 interactions compared to homophilic Dsg3 interactions. In contrast, a monoclonal anti-Dsg2 inhibitory antibody reduced heterophilic Dsg2-Dsg3 and homophilic Dsg2-Dsg2 binding to the same degree and further impaired intercellular adhesion in Dsg3-deficient keratinocytes. Taken together, the data demonstrate that Dsg2 undergoes heterophilic interactions with Dsg3, which may attenuate autoantibody-induced loss of keratinocyte adhesion in pemphigus.

Autoantibody-Specific Signalling in Pemphigus

“…Moreover, in cultured keratinocytes it was shown that expression of Dsg2 ( 221 ) similar to Dsg1 ( 332 ) was protective against anti-Dsg3-antibody-induced loss of adhesion. Because Dsg2 can undergo heterophilic interaction with Dsg3, which is less sensitive to direct inhibition of autoantibodies targeting Dsg3, it is possible that Dsg2 up-regulation is supporting to maintain cell adhesion in PV ( 333 ).…”

Apremilast prevents blistering in human epidermis by stabilization of keratinocyte adhesion in pemphigus

“…Murine keratinocytes from JUP S665A mice strain were generated as described in detail before 56,69 . In short, epidermis of neonatal mice were removed using Dispase II (Sigma-Aldrich, Munich, Germany) and epidermal cells were isolated by treatment with Accutase (Sigma-Aldrich) for 1 h. Cells were seeded in complete FAD media (0,05 mM CaCl 2 , PAN Biotech, Aidenbach, Germany) on flasks coated with collagen I (rat tail; BD Bioscience, New Jersey, US).…”

Desmogleína 2 na patogênese do pênfigo foliáceo e do pênfigo vulgar

“…34,35 Depois, Hartlieb et al (2014) demonstraram que, embora a Dsg2 contribua menos do que -197 -a Dsg3 para a coesão dos queratinócitos, a Dsg2 compensou a perda de função da Dsg3. 6,36 Mais recentemente, Sigmund et al (2020) demonstraram que a Dsg2 faz ligação heterofílica com a Dsg3 e pode minimizar a perda de adesão entre os queratinócitos no processo da acantólise. 37 Somando os nossos resultados aos relatos da literatura, a superexpressão da Dsg2 na PI e em amostras de mucosa do PF e PV parece estar em consonância com todos os relatos mencionados: a superexpressão da Dsg2, para compensar a perda de função das Dsg1 e Dsg3, poderia proteger o processo da acantólise e estar envolvida na reparação tecidual.…”

“…6,36 Mais recentemente, Sigmund et al (2020) demonstraram que a Dsg2 faz ligação heterofílica com a Dsg3 e pode minimizar a perda de adesão entre os queratinócitos no processo da acantólise. 37 Somando os nossos resultados aos relatos da literatura, a superexpressão da Dsg2 na PI e em amostras de mucosa do PF e PV parece estar em consonância com todos os relatos mencionados: a superexpressão da Dsg2, para compensar a perda de função das Dsg1 e Dsg3, poderia proteger o processo da acantólise e estar envolvida na reparação tecidual. Ainda, a hiperexpressão da Dsg2 em todas as camadas da epiderme na PI e PL do PF e PV poderia justificar a produção de autoanticorpos contra a Dsg2 pelo fenômeno de epitope-spreading.…”

“…Hartlieb et al demonstraram que a DSG2 contribui menos do que a DSG3 para a coesão dos queratinócitos e que a DSG2 compensou a perda de função da DSG3 (HARTLIEB et al, 2013(HARTLIEB et al, , 2014. Também foi demonstrado, através de estudo com camundongos transgênicos, que a DSG2 participa da ativação de vias de sinalização intracelular pró-crescimento e divisão celular, após trauma, que podem potencializar o reparo tecidual (COOPER et al, 2019 entre os queratinócitos no processo de acantólise (SIGMUND et al, 2020). Nosso estudo também mostrou expressão proteica da DSG2, por IHQ, maior na PI e PL e na ML da maioria dos pacientes com PF e PV em relação à pele normal de abdominoplastia e mucosa normal de PF.…”