Durch N‐heterocyclische Carbene katalysierte formale [3+2]‐Anellierungen von Enalen: enantioselektiver Zugang zu Spiroheterocyclen

Abstract

Katalyse durch N-heterocyclische Carbene (NHC) ermçg-lichte die Entwicklung einzigartiger Umsetzungen, die auf der Umpolung von Aldehyden basieren.[1] Insbesondere die Gruppen von Bode [2] und Glorius [3] haben unabhängig voneinander die NHC-katalysierte formale [3+2]-Anellierung von Enalen mit Aldehyden beschrieben, die über ein Homoenolat-Intermediat g-Butyrolactone liefert. Daraufhin wurde die Reaktion von NHC-Homoenolaten mit verschiedenen reaktiven Elektrophilen untersucht, um präparativ wertvolle cyclische [4][5][6][7] und auch acyclische [8] Molekülstruk-turen zu erhalten. Die Gruppen um Nair und Bode haben dann über eine [3+2]-Anellierung von Enalen mit cyclischen Dienonen durch eine Sequenz aus konjugierter Addition und Cyclisierung berichtet, die Cyclopentanone generiert. [9] Kürzlich haben die Gruppen um Scheidt [10] Spiroheterocyclische Strukturen bilden den Kern zahlreicher natürlicher Alkaloide und Pharmazeutika.[12] Beispielsweise zeigt Brevianamid A, das als fluoreszierender Hauptmetabolit aus Penicillium brevicompactum isoliert wurde, [13] insektizide Wirkung. [14] Zusätzlich zu der interessanten biologischen Aktivität besitzt dieses einzigartige Strukturmotiv ein spirocyclisches, quartäres Stereozentrum in der C2-Position von Indol, dessen Aufbau eine seit langem bestehende Herausforderung in der organischen Synthese darstellt.[15] Bisher wurden oxidative Umlagerungen von Indol-Derivaten als effizientester Weg angesehen, um das Spiro-Pseudoindoxyl-Grundgerüst racemisch aufzubauen.[16]Trotz beträchtlicher Bemühungen sind direkte, katalytische und asymmetrische Synthesen von substituierten Spiroheterocyclen weiterhin selten.[1l] Demzufolge stellt die Entwicklung von katalytischen asymmetrischen Synthesen von optisch aktiven Spiro-Pseudoindoxyl-Strukturen ein besonders wünschenswertes, aber auch herausforderndes Ziel dar.Basierend auf der Bedeutung der Synthese von Spiroheterocyclen und unserem Interesse an der Chemie N-heterocyclischer Carbene erhofften wir uns, dass die NHC-katalysierte Anellierung mit einem durch NHCs generierten Homoenolat neuartige Synthesemethoden für Spiroheterocyclen ermçglichen kçnnte (Schema 1). Hier berichten wir nun über unsere Ergebnisse zur NHC-katalysierten, hoch enantioselektiven formale [3+2]-Anellierung von Enalen mit Azaauronen oder Auron, also über eine alternative Methode zur Synthese von wertvollen, enantiomerenangereicherten, substituierten Spiroheterocyclen.Wir begannen die Überprüfung unserer Hypothese durch die Umsetzung von Zimtaldehyd (1 a) mit dem Azaauron [17] 2 a unter Verwendung des Azoliumsalzes 4 a als NHC-Vorläufer und DBU als Base in THF bei 50 8C (Tabelle 1, Eintrag 1). Die Reaktion verlief reibungslos und lieferte das gewünschte Produkt 3 aa in 18 % Ausbeute mit 23 % ee. Ermutigt durch dieses Ergebnis wurden zuerst verschiedene NHC-Katalysatoren ausführlich getestet, welche erstaunliche Einflüsse auf das Ergebnis der Reaktion zeigten (Einträge 1-5). Erfreulicherweise konnte das gewünschte Spiro-Pseudoindoxyl 3 aa in einer Ausbeute von 77 % mit...

Organocatalytic Asymmetric Cyclization Reaction of 2‐Alkynyl‐3,3‐Difluoro‐3H‐Indoles and 2‐Mercaptoimidazoles: Access to gem‐Difluorinated C2‐Spiro Indolines

“…Until 2013, the group of You established the first (DHQD) 2 PHAL catalyzed asymmetric chlorinative dearomatization of indole derived benzamides to construct chiral spiro benzoxazines and spiro oxazolines (Scheme ) . Later on, Glorius group described an elegant and highly enantioselective formal [3+2] cyclization reaction of azaaurones with α,β‐unsaturated aldehydes to access C2‐spiro indoline by N ‐heterocyclic carbene (NHC) catalysis . Recently, Wang group developed the synthesis of tetracyclic indolines through a Ag(I)‐chiral phosphoric acid cooperatively catalyzed tandem cyclization of alkyne‐tethered indoles .…”

“…[1] For instance, the mitragynine pseudoindoxyl [1g-h] and brevianamide A [1i] exhibited strong opioid agonistic activity and insecticidal activity, respectively. Driven in part by their plentiful biological activities and intriguing architectures, numerous synthetic approaches toward these compounds, such as oxidative rearrangement of indole derivatives, [2] Smalley cyclization, [3] cycloisomerization of nitroalkynes, [4] Ugi reactions, [5] and others [6] have been successfully developed in the past several decades. However, catalytic asymmetric reactions have scarcely been reported likely due to the great challenge in the creation of the spirocyclic quaternary stereogenic carbon center, despite the fact that the resulting enantioenriched products might be helpful in drug discovery.…”

Oxidative N‐Heterocyclic Carbene Catalyzed Dearomatization of Indoles to Spirocyclic Indolenines with a Quaternary Carbon Stereocenter

“…[5] Significant advances have been achieved by exploring the 1,2-addition reactivity of in situ generated acyl azolium intermediates, mainly by using N-, O-, and S-centered nucleophiles (Scheme 1a). [7] Thec onstruction of an a-all-carbon quaternary stereocenter [8,9] in ketones is highly challenging and only very few reports in the field of NHC catalysis have appeared to date. Notably, NHC-catalyzed ketone synthesis starting from aldehydes was achieved by the groups of Nair, Bode,a nd Glorius by using homoenolate chemistry.…”

“…Notably, NHC-catalyzed ketone synthesis starting from aldehydes was achieved by the groups of Nair, Bode,a nd Glorius by using homoenolate chemistry. [7] Thec onstruction of an a-all-carbon quaternary stereocenter [8,9] in ketones is highly challenging and only very few reports in the field of NHC catalysis have appeared to date. TheB iju group disclosed an elegant enantioselective synthesis of pyrazolone-fused spiroketones bearing aquaternary all-carbon stereocenter through the NHC-catalyzed redox activation of enals (Scheme 1b).…”