Dystrophin expression in muscle stem cells regulates their polarity and asymmetric division

Abstract

Dystrophin is expressed in differentiated myofibers where it is required for sarcolemmal integrity, and loss-of-function mutations in its gene result in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD), a disease characterized by progressive and severe skeletal muscle degeneration. Here we found that dystrophin is also highly expressed in activated muscle stem cells (also known as satellite cells) where it associates with the Ser/Thr kinase Mark2 (also known as Par1b), an important regulator of cell polarity. In the absence of dystrophin, expression of Mark2 protein is downregulated, resulting in the inability to polarize Pard3 to the opposite side of the cell. Consequently, the number of asymmetric divisions is strikingly reduced in dystrophin-deficient satellite cells, while also displaying a loss of polarity, abnormal division patterns including centrosome amplification, impaired mitotic spindle orientation, and prolonged cell divisions. Altogether, these intrinsic defects strongly reduce the generation of myogenic progenitors needed for proper muscle regeneration. Therefore, we conclude that dystrophin has an essential role in the regulation of satellite cell polarity and asymmetric division. Our findings indicate that muscle wasting in DMD is not only caused by myofiber fragility, but is also exacerbated by impaired regeneration due to intrinsic satellite cell dysfunction.

Insights into the Pathogenic Secondary Symptoms Caused by the Primary Loss of Dystrophin

“…Indeed, dystrophic satellite cells undergo extensive mitosis with a small population of progenitors contributing to the effective muscle repair [38,41]. In particular, accordingly with the elevated levels of paired box 7 (Pax7) expression in both DMD patients and mdx mice [42,43], cultured myoblasts from dystrophic muscles showed an increased number of Pax7-positive cells not expressing Myf5 (Myogenic factor 5) and a reduction of myogenin-differentiating cells [38,41]. Since dystrophin is expressed in activated satellite cells, dystrophin-deficient SCs display impaired polarity, abnormal division, and altered differentiation [41].…”

Autophagy regulates satellite cell ability to regenerate normal and dystrophic muscles

“…Recent evidence demonstrates that defects in dystrophin lead to intrinsic satellite cells dysfunction, including loss of cell polarity and reduced number of self-renewing cells, resulting in compromised muscle regeneration. 5 Early in life, DMD patients can temporarily counter the continuous degeneration imposed by contractile activity of dystrophin-deficient myofibers through a compensatory regeneration mediated by adult muscle stem (satellite) cells (MuSCs). 6,7 However, the regenerative potential of MuSCs declines at later stages of DMD progression and muscle tissues are supplanted by fibrosis, calcium deposits and fat infiltration leading to the clinical manifestations in DMD patients.…”

Déficits intrinsèques des cellules satellites dans la dystrophie musculaire de Duchenne

“…Si, jusqu'à récemment, l'expression de la dystrophine et des protéines du complexe dystroglycane (DGC) était restreinte aux fibres musculaires, l'analyse par puce à ADN a révélé que les cellules satellites expriment également la plupart des composants du DGC [7,8]. Les cellules satellites expriment ainsi la protéine dystroglycane (Dag1) qui joue un rôle clé dans leur bon fonctionnement [9].…”

“…Ces résultats soulignent l'importance des protéines du DGC pour la fonction des cellules satellites et suggèrent que l'incapacité des cellules satellites à régénérer les muscles dystrophiques est due à des déficits cellulaires intrinsèques. Dans une récente étude, nous avons démontré que les cellules satellites sont intrinsèquement déficientes dans la DMD [7]. L'immunomarquage de cellules satellites murines, isolées de muscles sains en régénération ou de fibres musculaires cultivées ex vivo, a révélé que la dystrophine est exprimée dans une fraction de cellules satellites 24 à 36 heures suivant leur activation (c'est-à-dire leur sortie de l'état de quiescence).…”

“…Le complexe dystrophine-Mark2 interagit avec un autre acteur de la polarité, la protéine Pard3 (partitioning defective 3 homolog). Cette interaction induit une distribution polarisée de Mark2 et Pard3 à des Les cellules satellites des souris mdx (modèle murin de la DMD) présentent une expression diminuée de Mark2 et un dérèglement de la polarité cellulaire [7]. Par conséquent, le nombre de divisions asymétriques des cellules sateldes cellules satellites, une cellule fille se différencie en myoblaste nécessaire à la régénération des fibres musculaires, alors que l'autre cellule fille demeure indifférenciée pour maintenir la réserve de cellules satellites.…”