Eine hochwertige photoschaltbare Sonde, die selektiv und wirksam den Transkriptionsfaktor RORγ moduliert

Abstract

Der Retinsäure‐Rezeptor‐verwandte Waisen‐Rezeptor γ (RORγ) ist ein nuklearer Hormonrezeptor mit vielfältigen biologischen Funktionen in der Regulation der zirkadianen Uhr, bei Entzündungen und in der Immunität. Seine zyklisch‐zeitliche Rolle bei zirkadianen Rhythmen und seine zellspezifische Aktivität im Immunsystem machen ihn zu einer interessanten Zielstruktur für die räumlich und zeitlich lokalisierte Pharmakologie. Um Werkzeuge zu entwickeln, mit denen die RORγ‐Biologie mit angemessener räumlicher und zeitlicher Auflösung untersucht werden kann, haben wir durch Einbau von Azobenzol‐Photoschaltern in Liganden‐Konsensstrukturen lichtabhängige inverse RORγ‐Agonisten entwickelt. Strukturoptimierungen führten zu photoschaltbaren RORγ‐Inhibitoren, die ein hohes Maß an Licht‐kontrollierter Aktivität mit bemerkenswerter On‐Target‐Potenz und hervorragender Selektivität gegenüber verwandten Rezeptoren kombinieren. Diese auf dem Gebiet der Photopharmakologie seltene Qualität zeichnet sie als hochwertige photoschaltbare Sonden aus, die nun als hochpräzise Werkzeuge zur Untersuchung der räumlichen und dynamischen Feinheiten der RORγ‐Wirkung bei der Signalübertragung und bei entzündlichen Erkrankungen dienen können.