Einfach und dennoch herausfordernd: Neues zur asymmetrischen Synthese von Spiroketalen

Abstract

Spiroketale sind in Naturstoffen häufig vorkommende Strukturelemente. Nicht selten sind sie die pharmakophoren Gruppen, die die biologischen Eigenschaften der Verbindungen maßgeblich bestimmen. Die Vielfalt reicht von einfachen chiralen Verbindungen bis zu komplexen Spiroketalpolyketiden, z. B. Reveromycin B (1).[1] Spiroketale mit anellierten aromatischen Gruppen (hier verkürzt: aromatische Spiroketale) sind als Bestandteile von Naturstoffen deutlich seltener, aber es gibt sehr prominente und interessante Beispiele wie Berkelsäure (2) und g-Rubromycin (3; Schema 1). Übersichtsartikel aus den letzten Jahren [2] bieten einen Einblick in alle bis dahin erfolgreich abgeschlossenen Totalsynthesen von Naturstoffen, die aromatische [5,5] Ein erster Schritt in diese Richtung gelang nun Ding et al.[6] mit der enantioselektiven Synthese aromatischer Spiroketale. Angeregt durch Arbeiten der Gruppen von Bolm [7] und Hou [8] und aufbauend auf den eigenen Erfahrungen mit Iridium(I)-katalysierten Hydrierungen von Ketiminen [9] und a-aryl-b-substituierten Acrylsäuren [10] untersuchten sie eine asymmetrische katalytische Hydrierung von a,a'-Bis(2-hydroxyaryliden)ketonen des Typs 4, der eine diastereoselektive Cyclisierung zu aromatischen [6,6]-Spiroketalen 6 unmittelbar folgt (Schema 2).Die Reaktionssequenz beginnt mit der enantioselektiven Reduktion des prochiralen a,b-ungesättigten Ketons 4 zum chiralen 2,6-trans-disubstituierten Cyclohexanon 5. Hierfür haben sich Iridium(I)-Komplexe mit Phosphan-Oxazolin-Liganden [(P,N)-Hybridliganden] als effiziente Katalysatoren erwiesen. Besonders bewährt hat sich der (S,S)-SpinPHOXLigand (Schema 2), der exzellente Enantioselektivitäten und Ausbeuten liefert. Die sich unmittelbar anschließende Spiroketalisierung verläuft hoch diastereoselektiv und wird vermutlich durch eine Iridium(III)-Spezies katalysiert, die sich mit Wasserstoff in situ bildet. Kontrollexperimente belegen diese Vermutung. Ein interessantes Beispiel, das Ding et al. beschreiben, ist die Folgereaktion des dibromsubstituierten Derivats 7 zum neuartigen chiralen Diphosphanliganden 8 (Schema 3). Solche auf einer Spiro-2,2'-bichroman-Struktur basierende Liganden haben sich bereits in asymmetrischen Reaktionen bewährt. [11] Mit diesem Protokoll werden durchweg hervorragende Resultate erzielt (hohe Ausbeuten, hohe Enantio-und DiaSchema 1. Beispiele von Naturstoffen mit [5,6]-Spiroketaleinheiten.

International Biannual Belgian Polymer Group Award: C. Barner‐Kowollik / Election to the Bavarian Academy of Science and Humanities: H.‐U. Reissig / Civic Medal First Class and Honorary Doctorate: G. Bringmann

“…The latter method was used in one of the shortest and most efficient reported synthesis of strychnine, which was reported in Angewandte Chemie 2a. He recently wrote a Highlight on the stereoselective synthesis of spiroketals 2b. Reissig was a member of the Editorial Board of Liebigs Annalen and subsequently the International Advisory Board of European Journal of Organic Chemistry from 1995–2008…”

Interplay of Cascade Oxidative Cyclization and Hydride Shifts in the Synthesis of the ABC Spiroketal Ring System of Pectenotoxin‐4

“…hydroxy group in trapping the cation and forming a spiroketal (6). [7] This sequence, which we called hydride-shift-initiated spiroketalization, would be another potentially general piece of methodology for organic synthesis.Initial results strongly suggested that the success of the hydride shift depended on the relative configuration between the exocyclic hydroxy group (activated as a leaving group) and the ring junction. [8] Moreover, previous experiments with deuterium labeling at the ring junction showed convincingly the intramolecular nature of this hydride shift.…”

“…hydroxy group in trapping the cation and forming a spiroketal (6). [7] This sequence, which we called hydride-shift-initiated spiroketalization, would be another potentially general piece of methodology for organic synthesis.…”