Embryonic lethality and fetal liver apoptosis in mice lacking the c-raf-1 gene

Mikula, Mario; Schreiber, Martin; Husak, Zvenyslava; Kučerová, Lucia; Rüth, Jochen; Wieser, Rotraud; Zatloukal, Kurt; Beug, Hartmut; Wagner, Erwin F.; Baccarini, Manuela

doi:10.1093/emboj/20.8.1952

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“…Fas activation stimulates the formation of Raf-1-ROCK2 complexes thereby down-regulating ROCK2 activity. This mechanism may contribute to the phenotype of Raf-1 deficient mice such as fetal liver apoptosis, embryonic lethality, and selective hypersensitivity to Fas-induced cell death [52,87].…”

Section: Substrates Of Rockmentioning

confidence: 99%

Rho kinase in the regulation of cell death and survival

Shi

Wei

2007

Arch. Immunol. Ther. Exp.

218

183

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SummaryRho kinase (ROCK) belongs to a family of serine/threonine kinases that are activated via interaction with Rho GTPases. ROCK is involved in a wide range of fundamental cellular functions such as contraction, adhesion, migration, and proliferation. Recent studies have shown that ROCK plays an important role in the regulation of apoptosis in various cell types and animal disease models. Two ROCK isoforms, ROCK1 and ROCK2, are assumed to be function redundant, based largely on kinase construct overexpression, and chemical inhibitors (Y27632 and fasudil), which inhibit both ROCK1 and ROCK2. Gene targeting and RNA interference approaches allow further dissection of distinct cellular, physiological and patho-physiological functions of the two ROCK isoforms. This review, based on recent molecular, cellular and animal studies, focuses on the current understanding of ROCK signaling in the regulation of apoptosis and highlights the new findings from recently generated ROCK-deficient mice.

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Section: Substrates Of Rockmentioning

confidence: 99%

Rho kinase in the regulation of cell death and survival

Shi

Wei

2007

Arch. Immunol. Ther. Exp.

218

183

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“…This timing in death of C-Raf Ϫ/ Ϫ embryos coincides with the period in which the developing liver becomes a well differentiated organ. The mutant mice display poorly vascularized placentas and increased apoptosis in embryonic tissues, especially in the liver (Mikula et al, 2001).…”

Section: C-raf (Raf-1)mentioning

confidence: 99%

MAP3Ks as central regulators of cell fate during development

Craig

Stevens

Vaillancourt

et al. 2008

Developmental Dynamics

112

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“…L'invalidation de l'un ou l'autre de ces deux gènes cause une létalité embryonnaire. En l'absence de C-Raf, des niveaux d'apoptose importants sont observés dans plusieurs tissus, en particulier hépatique [14]. De la même façon, l'absence de B-Raf affecte la survie des cellules neuronales [15,16].…”

Section: Effets Anti-apoptotiques Des Kinases Rafunclassified

Régulation de la survie cellulaire par les kinases de la famille RAF

Galmiche

Ezzoukhry

2010

Med Sci (Paris)

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Structure et régulation des kinases RAFL'activation des kinases RAF est un des paramètres biochimiques les plus fréquemment altérés dans les tumeurs humaines [1]. Du fait de leur rôle oncogénique, les kinases de la famille RAF 1 ont d'emblée attiré l'attention des biologistes intéressés par la transduction du signal et la physiologie des cellules cancéreuses. Chez les mammifères, la famille des kinases RAF est constituée de trois membres : A-RAF, B-RAF et C-RAF (anciennement Raf-1) [1]. Ces trois isoformes sont codées par des gènes distincts mais présentent d'importantes homologies de séquence (Figure 1). Elles partagent une organisation commune avec un domaine carboxy-terminal qui porte l'activité sérine/thréo-nine kinase, alors que le domaine amino-terminal est régulateur et possède la particularité essentielle d'interagir avec les protéines RAS activées. Le domaine amino-terminal concentre l'essentiel des différences de séquence entre les kinases RAF. Chez les vertébrés, les kinases RAF sont généralement exprimées dans tous les tissus, mais à des niveaux différents [1]. Les isoformes de RAF diffèrent entre elles en termes d'activité kinase. Toutes trois sont capables d'activer une unique cible, MEK1/2 (voir Glossaire), mais présentent d'importantes différences d'activité vis-à-vis de ce substrat [2][3][4][5][6]. Globalement, B-RAF est 1 Voir le glossaire. la kinase la plus active et constitue probablement le principal activateur physiologique de la cascade MEK-ERK. La distribution subcellulaire des isoformes est également différente, notamment au niveau des membranes cellulaires. Alors que C-RAF interagit avec la mitochondrie, A-RAF est présent au niveau endosomal, et B-RAF est cytosolique [7]. L'ensemble de ces particularités suggère que, au-delà de la capacité partagée à activer MEK, chaque isoforme est impliquée dans des régulations cellulaires spécifiques. L'interaction des GTPases RAS avec les kinases RAF est un événement critique pour leur activation. Suivant un modèle généralement accepté, cette interaction active directement les kinases RAF en prévenant une interaction inhibitrice entre les domaines amino-terminal régulateur et carboxy-terminal kinase [8,9]. En plus de leur effet activateur direct, les petites protéines G de la famille RAS favorisent le recrutement des kinases RAF au niveau de structures membranaires spécialisées consistant en un regroupement local des isoformes de RAS entre elles [10]. À ce niveau, la présence de proté-ines d'échaffaudage comme KSR (kinase suppressor of Ras) et l'activité moindre des phosphatases facilitent la signalisation par les kinases RAF [10,11]. En plus de l'interaction avec RAS, les phosphorylations/ déphosphorylations jouent un rôle régulateur essentiel pour l'activité des RAF. Une région concentre plusieurs sites de phosphorylations stimulant directement l'activité des RAF kinases : il s'agit de la région N (nega-> Les protéines RAF (A-RAF, B-RAF et C-RAF) constituent une famille de kinases jouant un rôle déterminant dans des événements cellulaires aussi im...

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Embryonic lethality and fetal liver apoptosis in mice lacking the c-raf-1 gene

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Rho kinase in the regulation of cell death and survival

MAP3Ks as central regulators of cell fate during development

Régulation de la survie cellulaire par les kinases de la famille RAF

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