Emergence of New Immunopathogenic Factors in Human Yellow Fever: Polarisation of the M1/M2 Macrophage Response in the Renal Parenchyma

Abstract

Macrophages in the kidney play a pathogenic role in inflammation and fibrosis. Our study aimed to understand the polarisation of the M1 and M2 phenotypic profiles of macrophages in injured kidney tissue retrieved from fatal cases of yellow fever virus (YFV). A total of 11 renal tissue biopsies obtained from patients who died of yellow fever (YF) were analysed. To detect antibodies that promote the classical and alternative pathways of macrophage activation, immunohistochemical analysis was performed to detect CD163, CD68, inducible nitric oxide synthase (iNOS), arginase 1, interleukin (IL)-4, IL-10, interferon (IFN)-γ, IFN-β, tumour necrosis factor (TNF)-α, IL-13, and transforming growth factor (TGF)-β. There was a difference in the marker expression between fatal cases of YFV and control samples, with increased expression in the cortical region of the renal parenchyma. The immunoexpression of CD68 and CD163 receptors suggests the presence of activated macrophages migrating to infectious foci. The rise in IL-10, IL-4, and IL-13 indicated their potential role in the inactivation of the inflammatory macrophage response and phenotypic modulation of M2 macrophages. The altered expression of IFN-γ and IFN-β demonstrates the importance of the innate immune response in combating microorganisms. Our findings indicate that the polarisation of M1 and M2 macrophages plays a vital role in the renal immune response to YFV.

Investigação do envolvimento do baço na imunopatogênese da febre amarela

“…Após a vacinação com 17D foi relatado o aumento da ativação de células Foxp3 + no sangue periférico, com pico de ativação no décimo dia pós-vacina, porém sem que houvesse o aumento da quantidade dessas células (69). Contudo, foi identificado um influxo de células T reguladoras no rim de indivíduos que foram a óbito após infecção por YFV, sugerindo a tentativa de se promover a regulação da resposta para diminuir a inflamação no órgão (161). Essas observações em conjunto com a depleção de células expressando Foxp3 identificadas neste estudo pode ser mais um indício de que há um influxo de células imune derivadas de órgãos linfoides secundários, como o baço, para outros locais que necessitam de um controle mais imediato da infecção, acarretando um prejuízo da resposta imune em desenvolvimento no baço, possivelmente levando ao desbalanço dessa resposta e, consequentemente, ao óbito desses indivíduos.…”

“…Quando observado o tecido renal de indivíduos que foram a óbito após infeção pelo YFV, identificou-se um aumento significativo de células expressando IL10 e IFNg após análises de imuno-histoquímica, revelando um perfil balanceado entre uma resposta anti-e pró-inflamatória, com características de reparo de dano tecidual (161). O mesmo foi relatado em um estudo também conduzido na Faculdade de Medicina da USP e, utilizando os mesmos indivíduos incluídos neste trabalho, demonstrando que a expressão de IL10 e IFNg estava aumentada no coração de indivíduos que foram a óbito após infecção pelo YFV quando comparado com casos de sepse (140).…”

“…, coração(140) e rins(161) e também o aumento de células CD45 + no coração(140) e Foxp3 + e NK + nos rins(161), caracterizando assim o influxo dessas células saindo do baço em direção para essas regiões, em uma tentativa de combate à infecção local, visto que, especialmente o fígado e os rins, são órgãos os quais o YFV possuí tropismo(64).Além dos marcadores celulares identificados como diminuídos neste trabalho, também foram avaliadas uma série de citocinas pró e anti-inflamatórias, as quais não apresentaram diferença entre o grupo febre amarela e o grupo esplenectomia, porém, é interessante destacar duas citocinas, IL10 e IFNg, as quais foram observadas aumentadas em coortes de indivíduos infectados pelo YFV, tanto nos rins(161), quanto no coração(140), caracterizando um balanço de atividades pró e anti-inflamatórias nessas localizações(122,123).Algumas correlações entre os dados prévios de ASCs na periferia durante o auge da resposta de cada indivíduo e os relatados na polpa branca e polpa vermelha post mortem para os mesmos indivíduos foram evidenciadas neste trabalho, destacando especialmente as correlações positivas entre o total de ASC na polpa branca e seus subtipos, plasmoblastos e plasmócitos, tanto na polpa branca quanto na polpa vermelha e também correlações interessantes referentes aos plasmócitos das duas regiões, os quais se correlacionam positivamente com os plasmoblastos tanto na polpa branca, quanto na polpa vermelha e também com a frequência de plasmócitos na periferia, no auge da resposta de cada indivíduo, sugerindo assim o efluxo dessas células de seus nichos, como por exemplo a medula óssea, para os órgãos linfoides secundários, como o baço e de volta à circulação para o combate à infecção. Essa hipótese sugere a diminuição da população de plasmócitos especialmente do nicho da medula óssea, visto que é uma das principais localizações dessas células, já previamente especializadas, as quais podem ser reconvocadas para uma nova rodada de especificação, por meio da hipermutação somática, a qual acontece nos centros germinativos, presentes, por exemplo, na região de polpa branca do baço.…”