Emerging Therapies for Childhood Polycystic Kidney Disease

Abstract

Cystic kidney diseases comprise a varied collection of hereditary disorders, where renal cysts comprise a major element of their pleiotropic phenotype. In pediatric patients, the term polycystic kidney disease (PKD) commonly refers to two specific hereditary diseases, autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD) and autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). Remarkable progress has been made in understanding the complex molecular and cellular mechanisms of renal cyst formation in ARPKD and ADPKD. One of the most important discoveries is that both the genes and proteins products of ARPKD and ADPKD interact in a complex network of genetic and functional interactions. These interactions and the shared phenotypic abnormalities of ARPKD and ADPKD, the “cystic phenotypes” suggest that many of the therapies developed and tested for ADPKD may be effective in ARPKD as well. Successful therapeutic interventions for childhood PKD will, therefore, be guided by knowledge of these molecular interactions, as well as a number of clinical parameters, such as the stage of the disease and the rate of disease progression.

Evidence for Effective Multiple K+-Current Inhibitions by Tolvaptan, a Non-peptide Antagonist of Vasopressin V2 Receptor

“…Through ionic mechanisms presented herein, it or other structurally similar non-peptide compounds that can be preferentially used for oral intake, is able to influence the functional activities of endocrine or renal tubular cells, if similar findings occur in vivo . Our findings also highlight an important alternative aspect that needs to be taken into account, inasmuch as the aquaretic effects of TLV in different pathologic disorders including polycystic kidney disease, cirrhosis or heart failure, are evaluated (Ghali et al, 2009; Graziani et al, 2012; Mancinelli et al, 2016; Clark et al, 2017; Sweeney and Avner, 2017; (Torres et al, 2017; van Gastel and Torres, 2017; Wu et al, 2017a; Chebib et al, 2018; Edwards et al, 2018; Imamura and Kinugawa, 2018; Matsukawa et al, 2018; McEwan et al, 2018; Müller et al, 2018; Oguro et al, 2018b; Poch et al, 2018; Sen et al, 2018; Takimura et al, 2018).…”

The Genetic and Cellular Basis of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease—A Primer for Clinicians

“…Treatment of PKD animal models, which have defective glucose metabolism associated with cystic expansion, with 2-deoxyglucose, an analog of glucose, also result in reduced cystic progression ( 91 , 92 ) (Figure 2 ). Adding to the hunt for therapeutics, other alternate mechanisms also exist, such as sirtuin 1, microRNAs, and MCP1 which have been postulated as possible therapies for PKD ( 93 – 95 ) and recently, ongoing Phase-II and Phase-I clinical trials of a multi-kinase inhibitor, tesevatinib, are ongoing for ADPKD and children with ARPKD ( 96 , 97 ).…”

Treatment of autosomal recessive and autosomal dominant polycystic kidney disease

“…В настоящее время широко обсуждаются вопросы лечения наследственных заболеваний [1,2]. Лечение, воздействующее на основные патогенетические звенья роста кист при поликистозе почек, направлено: 1) на уменьшение пролиферации эпителиальных клеток канальцев и секреции жидкости за счет снижения уровня внутриклеточного Ca 2+ ; 2) на подавление эпидермального фактора роста (EGFR), уменьшение уровня цАМФ и снижение активности cSrc (тирозинкиназы, принимающей участие в процессе клеточного роста; cSrc является посредником в перекрестной связи EGFR и G-белка цАМФ) [7,23,24]. Кроме того, обсуждается поиск путей воздействия на восстановление клеточно-клеточных и клеточно-матриксных связей, угнетение прогрессирующего интерстициального фиброза, связанного с повреждением макрофагов, и подавление пути mTOR (mammalian target of rapamycin -мишени рапамицина млекопитающих) [23,25].…”

“…В нескольких странах у взрослых пациентов с АДПП завершены клинические испытания влияния толваптана на функцию почек на разных стадиях хронической болезни почек [6,7]. Толваптан ингибирует аденилатциклазу, снижает уровень цАМФ в тканях кисты, что подавляет транспорт Clвнутрь кист и замедляет их увеличение [7,23,31] с АДПП свидетельствуют о снижении темпов роста кист и общего объема почек, уменьшении болевого синдрома, замедлении прогрессирования хронической болезни почек [6,7,32]. Толваптан одобрен в качестве первого лекарственного препарата для лечения взрослых с АДПП (FDA, 2018) [4,7].…”

“…Обсуждается вопрос о возможной эффективности толваптана для лечения АРПП у детей. Ввиду того, что белки полицистины, ответственные за формирование АДПП и АРПП, находятся в сложном молекулярном взаимодействии, разработанные для АДПП методы лечения могут быть эффективными и на соответствующих стадиях хронической болезни почек при АРПП [4,23]. К настоящему времени результаты клинического испытания толваптана в данной группе пациентов не опубликованы.…”