Enantiomeric resolution, stereochemical assignment and toxicity evaluation of TPA enantiomers

Chi, Yulang; Wu, Zhijun; Zhong, Yi; Dong, Shuang

doi:10.1002/bmc.3924

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“…Recent examples of applications at preparative scale on polysaccharide-based CSPs include: the enantioseparation of tetrahydro-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1(2H)-pyrimidineacetic acid (TPA), a key intermediate for the synthesis of HIV protease inhibitors (enantiomeric purity of 99%) [54]; racemic coumarin derivatives [55]; isoborneol enantiomers [56]; high-affinity 5-HT7 receptor ligand (enantiomeric purity of 100%) [57]; synthetic E2F inhibitor HLM006474 (enantiomeric ratio higher than 99.5/0.5) [58]; novel pan-sigma receptor (SR) modulators, potentially useful in cancer treatment (enantiomeric excess higher than 95%) [59]; among others. Recently, we reported the enantioseparation of cathinone derivatives (amphetamine-like stimulant effects) at multi-milligram scale using the same type of CSPs (Figure 3) [60,61].…”

Section: Liquid Chromatographymentioning

confidence: 99%

Chiral Separations in Preparative Scale: A Medicinal Chemistry Point of View

2020

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Enantiomeric separation is a key step in the development of a new chiral drug. Preparative liquid chromatography (LC) continues to be the technique of choice either during the drug discovery process, to achieve a few milligrams, or to a scale-up during the clinical trial, needing kilograms of material. However, in the last few years, instrumental and technical developments allowed an exponential increase of preparative enantioseparation using other techniques. Besides LC, supercritical fluid chromatography (SFC) and counter-current chromatography (CCC) have aroused interest for preparative chiral separation. This overview will highlight the importance to scale-up chiral separations in Medicinal Chemistry, especially in the early stages of the pipeline of drugs discovery and development. Few examples within different methodologies will be selected, emphasizing the trends in chiral preparative separation. The advantages and drawbacks will be critically discussed.

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Section: Liquid Chromatographymentioning

confidence: 99%

Chiral Separations in Preparative Scale: A Medicinal Chemistry Point of View

2020

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“…Actualmente se dispone de un gran número de métodos que pueden emplearse para la determinación de enantiómeros, y se han reportado un gran número de trabajos en la temática [21][22][23][24][25][26][27][28][29][30][31] . Los mismos pueden clasificarse en técnicas espectroscópicas o en técnicas cromatográficas.…”

Section: Determinación De Enantiómerosunclassified

Desarrollo de sistemas para la electroseparación enantiomérica de compuestos quirales

Lancioni¹

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Los organismos vivos basan su fisiología en el uso de un conjunto de aminoácidos que es común a todos los seres vivos sobre la tierra. Los aminoácidos presentan dos posibles formas enantioméricas y por tanto todas las proteínas, enzimas, moléculas sintetizadas por células, y extendiendo así hasta generalizar a toda la fisiología de los seres vivos sobre la tierra se ha desarrollado en base a una de las formas isoméricas para cada especie. La introducción por parte del hombre de compuestos (alimentos, aditivos, fármacos, etc..) sintetizados por vía química, que dan como producto mezclas racémicas, genera la necesidad de separar, estudiar y controlar por separado cada uno de los enantiómeros producidos, dado que uno de ellos se metabolizará de una manera en los organismos vivos y el otro puede hacerlo de una manera diferente o directamente, no metabolizarse. En la década del '60 se produjo un suceso lamentable, de gran repercusión: el caso de la talidomida. Este fármaco se prescribía a las embarazadas como antiemético, pero luego de unos años de uso (1958-1963) se verificó un importante número de casos de malformaciones en los bebés y se prohibió. Hacia fines de los '70 se descubrió que esa droga, sintetizada químicamente como mezcla racémica, contenía una de las formas enantioméricas, la R-talidomida, que generaba el efecto deseado, mientras que la otra forma, la S-talidomida, resultaba teratogénica y generaba, durante la gestación, las malformaciones observadas en los recién nacidos. A partir de entonces se tomó conciencia de la importancia de controlar las formas enantioméricas de un compuesto quiral, lo cual generó todo un campo de investigación en las separaciones analíticas. Si bien este campo comenzó a tomar relevancia a principios de los '80 cobrando fuerza en los '90, aún hoy no existe un método, fase estacionaria o columna de uso general, con lo cual todo aporte que se pueda introducir en el tema resulta valioso. Dadas las similitudes en las propiedades físicas de las formas enantioméricas, la única manera de separar ambas formas es mediante una interacción selectiva de una de las formas con otra molécula de quiralidad definida, presente en la fase estacionaria o en la fase móvil. Debido a esto, el objetivo general planteado en el trabajo de tesis doctoral consistió en desarrollar herramientas para estudiar sistemas de asociación entre analitos y selectores quirales para su posterior utilización en la optimización de electroseparaciones enantioméricas. Para cumplir con el mismo se abordaron cuatro objetivos específicos:(I) Desarrollar un modelo teórico para estudiar el equilibrio de asociación analito-selector quiral involucrado en la separación mediante electroforesis capilar. Emplear dicho modelo para obtener constantes termodinámicas de asociación.(II) Desarrollar un método para optimizar la concentración de selector quiral para la separación simultánea de una mezcla compleja de analitos seleccionados como modelo.(III) Estudiar los mecanismos que contribuyen a la separación quiral mediante electroforesis capilar.(IV) Desarrollar métodos para fabricar columnas capilares particuladas de alta eficiencia.

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