Enantioselective Alkynylation of Unstabilized Cyclic Iminium Ions

Abstract

An enantioselective copper-catalyzed alkynylation of unstabilized cyclic iminium ions has been developed. Whereas such alkynylations typically utilize pyridinium, quinolinium, and isoquinolinium intermediates, this method enables use of cyclic iminium ions unstabilized by resonance. With the use of a Lewis acid and copper catalyst, these iminium ions are generated in situ from readily available hemiaminal methyl ethers and transformed into highly enantioenriched α-alkynylated cyclic amines. A variety of terminal alkynes can be incorporated in high yields and enantiomeric excesses.

Catalytic Asymmetric Additions of Enol Silanes to In Situ Generated Cyclic, AliphaticN‐Acyliminium Ions

“…Previous approaches invariably required in situ generated chiral nucleophiles, significantly limiting their scope. [18,32] Our group has challenged itself with the design of a general methodology to tackle this difficult reaction, in which various silylated nucleophiles react selectively with different iminium ion precursors. However, despite intense investigations during the last decade, none of our previously preferred acid catalysts led to promising results.…”

Copper catalyzed late-stage C(sp3)-H functionalization of nitrogen heterocycles

“…However, no general approach has been developed until recently. Traditionally, hemiaminal were prepared either from electrochemical oxidation of amine or from reduction of lactams 13,[28][29][30][31][32] . The challenge in direct C(sp 3 )-H hydroxylation probably lies in over-oxidation to carbonyl or elimination to olefin at high temperature or under forcing conditions 33,34 .…”

Katalytische asymmetrische Additionen von Enolsilanen an in situ erzeugte zyklische, aliphatischeN‐Acyliminiumionen

“…[1][2][3][4][5][6] Trotz bedeutender Fortschritte auf diesem Gebiet ist die Stereokontrolle solcher Prozesse immer noch eine Herausforderung, und katalytische enantioselektive Ansätze erfordern, von wenigen Ausnahmen abgesehen, eine Stabilisierung durch Arene. [7][8][9][10][11][12][13][14][15][16][17][18][19] Intermolekulare katalytisch asymmetrische Reaktionen, die über zyklische, aliphatische N-Alkoxycarbonyliminiumionen ablaufen, sind besonders schwer zu kon-trollieren, was vermutlich auf das Fehlen konjugierter π-Systeme zurückzuführen ist, deren Gegenwart die Ionisierung und die Wechselwirkungen zwischen Katalysator und Substrat erleichtern würde. Bemerkenswerterweise haben sich N-(exo-Acyl)iminiumionen trotz ihres großen Potenzials als Zwischenprodukte für eine Vielzahl von Arzneimitteln und Naturstoffen als eine Herausforderung für die asymmetrische Katalyse erwiesen.…”

“…Bisherige Ansätze erforderten stets in situ erzeugte chirale Nukleophile, was ihre Anwendungsmöglichkeiten erheblich einschränkte. [18,32] Unsere Gruppe hat sich der Aufgabe gestellt, eine allgemeine Methodik für diese schwierige Reaktion zu entwickeln, bei der verschiedene silylierte Nukleophile selektiv mit verschiedenen Vorstufen von Iminiumionen reagieren. Trotz intensiver Untersuchungen in den letzten zehn Jahren hat jedoch keiner unserer bisher bevorzugten Säurekatalysatoren zu vielversprechenden Ergebnissen geführt.…”

“…Seit frühen Berichten in den 1950er Jahren werden N ‐Acyliminiumionen als hochreaktive Zwischenprodukte in einer Vielzahl von Kohlenstoff‐Kohlenstoff‐bindungsbildenden Reaktionen auf dem Weg zu Naturstoffen und andere biologisch aktive Moleküle verwendet [1–6] . Trotz bedeutender Fortschritte auf diesem Gebiet ist die Stereokontrolle solcher Prozesse immer noch eine Herausforderung, und katalytische enantioselektive Ansätze erfordern, von wenigen Ausnahmen abgesehen, eine Stabilisierung durch Arene [7–19] . Intermolekulare katalytisch asymmetrische Reaktionen, die über zyklische, aliphatische N ‐Alkoxycarbonyliminiumionen ablaufen, sind besonders schwer zu kontrollieren, was vermutlich auf das Fehlen konjugierter π‐Systeme zurückzuführen ist, deren Gegenwart die Ionisierung und die Wechselwirkungen zwischen Katalysator und Substrat erleichtern würde.…”