Enantioselective Synthesis of Chiral Piperidines via the Stepwise Dearomatization/Borylation of Pyridines

Abstract

We have developed a novel approach for the synthesis of enantioenriched 3-boryl-tetrahydropyridines via the Cu(I)-catalyzed regio-, diastereo-, and enantioselective protoborylation of 1,2-dihydropyridines, which were obtained by the partial reduction of the pyridine derivatives. This dearomatization/enantioselective borylation stepwise strategy provides facile access to chiral piperidines together with the stereospecific transformation of a stereogenic C-B bond from readily available starting materials. Furthermore, the utility of this method is demonstrated for the concise synthesis of the antidepressant drug (-)-paroxetine. A theoretical study of the reaction mechanism is also described.

Stereoselective Synthesis of Piperidines by Iridium‐Catalyzed Cyclocondensation

“…Furthermore, the dearomatization of pyridine derivatives through asymmetric hydrogenation or the addition of nucleophiles has been established as a reliable method . Recently, Ito and co‐workers reported the enantioselective synthesis of 3,4‐disubstituted dihydropyridines by a stepwise dearomatization/borylation procedure . However, reactions that give direct access to 3,4‐disubstituted piperidines are rare.…”

Asymmetric Synthesis of Secondary and Tertiary Boronic Esters

“…[61] In alater study they described the asymmetric synthesis of chiral piperidines by at wo-step procedure: readily available pyridines were subjected first to dearomative reduction, followed by enantioselective copper-catalysed protoboration of the resulting 1,2-dihydropyridines. [62] Again, excellent levels of asymmetry were obtained providing highly complex alkyl boronic esters.T his two-step process was also found to be amenable to the synthesis of enantioenriched tetrahydroquinolines. [63] This protoboration reactivity platform has also been used for the borylation of unsaturated carbon-heteroatom bonds.…”

Asymmetrische Synthese sekundärer und tertiärer Boronsäureester

“…Hoveyda und Mitarbeiter berichteten 2009 über die enantioselektive Kupfer-katalysierte Protoborierung von arylsubstituierten Alkenen (ohne weitere Aktivierung durch eine konjugierte Carbonylfunktion). [62] Wieder wurde eine hervorragende asymmetrische Induktion erreicht, bei der hochkomplexe Alkylboronsäureester erhalten wurden. Vielleicht am wichtigsten ist, dass die Regioselektivitätd er Reaktion der bei den übergangsmetallkatalysierten Hydroborierungen mit PinBH (siehe Abschnitt 3) entgegengesetzt war, sodass der Bpin-Substituent in der b-Position zur Arylgruppe installiert wurde.…”

“…[61] In einer späteren Studie beschrieben sie die asymmetrische Synthese chiraler Piperidine über ein zweistufiges Verfahren:Einfach zugängliche Pyridine wurden erst einer dearomatisierenden Reduktion unterzogen und die entstandenen 1,2-Dihydropyridine dann über eine enantioselektive Kupfer-katalysierte Protoborierung weiter umgesetzt. [62] Wieder wurde eine hervorragende asymmetrische Induktion erreicht, bei der hochkomplexe Alkylboronsäureester erhalten wurden. Dieser zweistufige Prozess erwies sich zudem geeignet fürdie Synthese enantiomerenangereicherter Te trahydrochinoline.…”