Enantiospecific synthesis and biological evaluation of seco analogues of antitumor amaryllidaceae alkaloids

Chrétien, Françoise; Ahmed, S. Ibn; Masion, A.; Chapleur, Yves

doi:10.1016/s0040-4020(01)87223-9

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“…Our group and others investigated this approach. We were able to construct, in a few steps from methyl-D-glucopyranoside, compound 69 that incorporated all functions and stereocenters of narciclasine and lycoricidine [100][101][102]. The known epoxide 65, obtained using routine steps from 64, was opened regioselectively to give azide 66 [103].…”

Section: Iii-2-2) Intramolecular Coupling Of the A-ring And Preformedmentioning

confidence: 99%

Chemistry and Synthesis of Highly Oxygenated Alkaloids from Amaryllidaceae: Lycoricidine, Narciclasine, Pancratistatin and Analogs

Chapleur¹,

Chrétien²,

Ahmed³

et al. 2006

COS

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Plants of the genus Amaryllidaceae produce a number of alkaloids and other non-basic related molecules, some of them showing antitumor activities. The low availability of these often-complex structures, coupled with their interesting biological properties, has stimulated a long-standing interest in the chemistry community. Total syntheses of challenging structures such as lycoricidine, narciclasine and pancratistatin, which are highly oxygenated tetracyclic systems comprising up to six contiguous chiral centers on ring C, have been accomplished. These well-known structures, more than thirty years for lycoricidine, continue to stimulate interest in synthetic work to provide enough synthetic material or analogs, and also are a model target to test or develop new synthetic methodologies. The synthetic studies around these complex phenanthridinones made use of the latest up-to-date synthetic methodologies and led to the development of novel methods of functionalization and carbon-carbon bond formation. The purpose of this review is to summarize recent total syntheses and synthetic approaches towards these three highly oxygenated members of this particular class of alkaloids over the last twenty years. The review is arranged according to the different strategies used for the construction of the benzophenanthridinone ring system.

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Section: Iii-2-2) Intramolecular Coupling Of the A-ring And Preformedmentioning

confidence: 99%

Chemistry and Synthesis of Highly Oxygenated Alkaloids from Amaryllidaceae: Lycoricidine, Narciclasine, Pancratistatin and Analogs

Chapleur¹,

Chrétien²,

Ahmed³

et al. 2006

COS

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“…Systematic investigations to establish the minimum structure of the pharmacophore have been performed only very recently, [6][7][8][9] however, due to the limited natural supply and the complexity of the structural core. From these structure-activity studies it may be concluded that the crucial features for biological activity reside in 1) the piperonyl-type ring A, 2) the trans stereochemistry of the B/C ring junction that adjusts 3) the correct spatial orientation of peripheral hydroxy functions in the aminocyclitol-type ring C. Among the latter, it appears that at least the correctly positioned 4-OH and either or both of the 2-/3-hydroxyl groups are obligatory for the minimum pharmacophore.…”

mentioning

confidence: 99%

“…From these structure-activity studies it may be concluded that the crucial features for biological activity reside in 1) the piperonyl-type ring A, 2) the trans stereochemistry of the B/C ring junction that adjusts 3) the correct spatial orientation of peripheral hydroxy functions in the aminocyclitol-type ring C. Among the latter, it appears that at least the correctly positioned 4-OH and either or both of the 2-/3-hydroxyl groups are obligatory for the minimum pharmacophore. [9] While oxygenated seco-derivatives were found to be inactive, [6,8] however, a requirement for the lactam nature of ring B has not been demonstrated yet.…”

mentioning

confidence: 99%

Stereospecific Biocatalytic Synthesis of Pancratistatin Analogues

Phung

Zannetti

Whited³

et al. 2003

Angew Chem Int Ed

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“…Aus diesen Studien kann geschlossen werden, dass die biologische Aktivität auf folgenden Kernelementen beruht: 1) dem Piperonylring A sowie 2) der trans-Konfiguration der B-C-Ringverknüpfung, die 3) die korrekte räumliche Ausrichtung der peripheren Hydroxyfunktionen im Aminocyclitolring C sichert. Zumindest die korrekt positionierte 4-sowie eine oder beide der 2-und 3-Hydroxygruppen scheint für den minimalen Pharmacophor obligatorisch zu sein.[9] Während gezeigt werden konnte, dass oxygenierte Seco-Derivate inaktiv sind, [6,8] ist die Notwendigkeit einer Lactameinheit in Ring B bisher unbewiesen.Unter der Annahme einer solchen hypothetischen Minimalstruktur schien uns der Ersatz der Cyclitoleinheit durch einen Kohlenhydratbaustein eine zulässige Strukturvariation zu sein, weil die meisten Hexoaldosen und -ketosen in wässriger Lösung eine cyclische Pyranosestruktur bevorzugen. Zusätzlich zur anomeren Hydroxygruppe, die dann die 2-OH-Gruppe im Pancratistatin ersetzt, könnte eine Ketoseeinheit wie in 5 möglicherweise eine primäre CH 2 OH-Gruppe so positionieren, dass sie die zusätzlichen hydrophilen Kontakte von 1-OH in 1 bei der Effektorbindung ersetzen könnte.…”

unclassified

“…Systematische Untersuchungen zur minimalen PharmacophorStruktur wurden erst in jüngster Zeit angegangen, [6][7][8][9] was in der begrenzten Verfügbarkeit des Naturstoffs und der Komplexität der Kernstruktur begründet ist. Aus diesen Studien kann geschlossen werden, dass die biologische Aktivität auf folgenden Kernelementen beruht: 1) dem Piperonylring A sowie 2) der trans-Konfiguration der B-C-Ringverknüpfung, die 3) die korrekte räumliche Ausrichtung der peripheren Hydroxyfunktionen im Aminocyclitolring C sichert.…”

unclassified

Stereospezifische biokatalytische Synthese von Pancratistatin‐Analoga

Phung

Zannetti

Whited³

et al. 2003

Angewandte Chemie

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Die Amaryllidaceae-Alkaloide bilden eine wichtige Klasse von Naturstoffen, [1] von denen speziell das Pancratistatin (1) und seine engen Anhydro-und Desoxy-Verwandten Narciclasin (3), Lycoricidin (4) und trans-Dihydrolycoricidin (2) aus den Wurzelknollen der Hawaiianischen Hymenocallis littoralis isoliert wurden.[2] Diese Verbindungen haben erhebliches Aufsehen erregt wegen ihres interessanten biologischen Wirkspektrums, das potente cytotoxische, antivirale und Insektenfraß hemmende Eigenschaften umfasst. [1][2][3] Gegenwärtig wird ein Wirkmechanismus favorisiert, nach dem die Proteinbiosynthese durch eine Inhibition der ribosomalen tRNA-Bindung unterbrochen wird.[4] Somit bildet das einzigartige, hoch oxygenierte Phenanthridongerüst eine vielversprechende Leitstruktur auf der Suche nach neuen Tumortherapeutika.Die Strukturen 1-4 waren Ziel von Totalsynthesen, [5,6] deren Hauptproblem in der gezielten Installation der fünf bis sechs benachbarten stereogenen Zentren lag, einschließ-lich der Verknüpfungsstellen der B-und C-Ringe. Systematische Untersuchungen zur minimalen PharmacophorStruktur wurden erst in jüngster Zeit angegangen, [6][7][8][9] was in der begrenzten Verfügbarkeit des Naturstoffs und der Komplexität der Kernstruktur begründet ist. Aus diesen Studien kann geschlossen werden, dass die biologische Aktivität auf folgenden Kernelementen beruht: 1) dem Piperonylring A sowie 2) der trans-Konfiguration der B-C-Ringverknüpfung, die 3) die korrekte räumliche Ausrichtung der peripheren Hydroxyfunktionen im Aminocyclitolring C sichert. Zumindest die korrekt positionierte 4-sowie eine oder beide der 2-und 3-Hydroxygruppen scheint für den minimalen Pharmacophor obligatorisch zu sein.[9] Während gezeigt werden konnte, dass oxygenierte Seco-Derivate inaktiv sind, [6,8] ist die Notwendigkeit einer Lactameinheit in Ring B bisher unbewiesen.Unter der Annahme einer solchen hypothetischen Minimalstruktur schien uns der Ersatz der Cyclitoleinheit durch einen Kohlenhydratbaustein eine zulässige Strukturvariation zu sein, weil die meisten Hexoaldosen und -ketosen in wässriger Lösung eine cyclische Pyranosestruktur bevorzugen. Zusätzlich zur anomeren Hydroxygruppe, die dann die 2-OH-Gruppe im Pancratistatin ersetzt, könnte eine Ketoseeinheit wie in 5 möglicherweise eine primäre CH 2 OH-Gruppe so positionieren, dass sie die zusätzlichen hydrophilen Kontakte von 1-OH in 1 bei der Effektorbindung ersetzen könnte. Das B-Lactonanalogon 5 erschien daher ein interessantes Syntheseziel (ebenso wie damit verwandte Stereoisomere). Der Hauptvorteil einer solchen Synthesestrategie liegt in der relativ einfachen Aufgabe, an einen Aromaten eine lineare Kohlenhydratkette zu knüpfen. Das Kohlenhydratfragment selbst ließe sich enzymatisch mit einer Aldolasereaktion erzeugen, die eine Kettenverlängerung durch ein Dihydroxyacetonfragment bewirkt unter gleichzeitig kontrollierter Installation der nötigen Absolutkonfiguration.[10] Vorteilhaft ist dabei, dass die bekannten Dihydroxyaceton-abhängigen Aldolasen eine ungewöhnliche Vielfalt an Ald...

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Enantiospecific synthesis and biological evaluation of seco analogues of antitumor amaryllidaceae alkaloids

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Chemistry and Synthesis of Highly Oxygenated Alkaloids from Amaryllidaceae: Lycoricidine, Narciclasine, Pancratistatin and Analogs

Chemistry and Synthesis of Highly Oxygenated Alkaloids from Amaryllidaceae: Lycoricidine, Narciclasine, Pancratistatin and Analogs

Stereospecific Biocatalytic Synthesis of Pancratistatin Analogues

Stereospezifische biokatalytische Synthese von Pancratistatin‐Analoga

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