Enhancement of oral drug absorption—Effect of lipid conjugation on the enzymatic stability and intestinal permeability of l-Glu-l-Trp-NH2

Oral aktive Peptide: Gibt es ein Patentrezept?

“…N-Methylierung i) beeinflusst stark die Bioverfügbarkeit von (cyclischen)P eptiden [10e] ii)r eduziert die Flexibilitätvon cyclischen Peptiden [125] iii)s chirmt extern orientierte NH-Gruppen ab und erhçht dadurch die Lipophilie [99,111] iv) in einer Serie von zwei verschiedenen Typen von Di-, Tri-und Tetra-N-methylierten cyclischen Alaninen mit der allgemeinen Rückgrat-Struktur cyclo(d-Ala-Ala 5 ) waren nur die Di-N-methylierten Peptide und ein Tetra-N-methyliertes Peptid hoch permeable in Caco-2-Zelltests [126] v) eine erhçhte Population von cis-Peptidbindungen (bVI-Schleife) steht in Verbindung mit einem starken Einfluss auf die Bioverfügbarkeit [10e, 52,99,111] Lipophile Seitenketten i) hoher Leu-Anteili nCsA (17) [127] und in Peptiden, die mittels passiverD iffusion Membranen durchdringen, wie c(L*l*LLp*Y) (9), [99b] Poly-Leu (8) [110] oder ein vielfach N-methyliertes, lipophiles Decapeptid (7) [97] ii)e ine der häufigsten Methoden zur Erhçhungd er Lipophilie iii)b ei SanguinamidAverbessert ein Austausch von Ala mit tert-Butyl-Gly die Bioverfügbarkeit durch die Abschirmungeiner Amid-Bindung, was zu Danamid F (12) [112] führt iv) b-Verzweigungvon aliphatischen Aminosäuren beeinflusst nur geringfügig die Bioverfügbarkeit von SanguinamidA [128] v) Beispiele von sehr unpolaren,b ioaktiven Peptiden sind Griselimycin-Derivate (21,F= 89%) [129] und Baceridin [130] (Bioverfügbarkeit noch nicht bestimmt) vi)Lipoaminosäuren (LAAs [131] )w eisen eine erhçhte Serumstabilitätund Plasma-Halbwertszeit [132] sowie eine erhçhte Permeabilitätauf; [133] siehe dazu Eigenschaften der Lipidierung [128] Angewandte Chemie Aufsätze (18), c(*aAAA*AA)( 15)und c(*a*AA*A*AA) (16) ii)oft verknüpft mir der Anwesenheit von einem sekundärenAmid und ergibt eine bVI-Schleife [134] iii)i neiner kürzlich verçffentlichten Studie wurde die Anwesenheit einer N-methylierten cis-Peptidbindung in Verbindungmit der Verbesserung von aktivem Transport [101b] gebracht [52, 101b] Depsipeptid i) erhçhte Häufigkeit in natürlichen, cyclischen Peptiden wie Valinomycin, [135] Griselimycin (21) [129] und Ohmyungsamycin Au nd B …”

Converting Peptides into Drug Leads by Lipidation

“…The plasma half-lives of [(TP5) 4 -lys] 2 -lys-LAA 14 -LAA 14 and TP5-LAA 14 were increased up to 7 and 18 min, respectively; while the half-life of the native TP5 was only ~1 min [61]. The C-terminal lipidated analogues of Glu-Trp-NH 2 with LAAs showed increased stabilities in Caco-2 cell homogenates and permeabilities across the Caco-2 monolayers [142]. Lipidated analogue of core peptide (CP, a transmembrane sequence of T-cell antigen receptor α-chain) LAA 10 -CP (Fig.…”

Orally Active Peptides: Is There a Magic Bullet?

“…N-methylation i) strongly affects the bioavailability of (cyclic) peptides [10e] ii)reduces the flexibility of cyclic peptides [125] iii)shields externally oriented NH groups and thus increasing lipophilicity [99,111] iv) in aseries of two different types of di-, tri-, and tetra-N-methylated cyclic alanines with the general backbone structure cyclo(-d-Ala-Ala 5 ), only the di-and one tetra-N-methylated peptide were highly permeable in Caco-2 cell tests [126] v) an increasedp opulation of cis-peptide bonds (type VI b-turns) is linked with astrong effect on bioavailability [10d, 52,99,111] lipophilic side chains i) high Leu content in CsA (17) [127] and in peptides that permeate by passive diffusion, such as c(L*l*LLp*Y) (9), [99b] poly-Leu (8) [110] or ahighly N-methylated lipophilic decapeptide (7) [97] ii)one of the most used methods for enhancing lipophilicity iii)insanguinamide A, exchange of Ala with tert-Butyl-Gly improved the bioavailability by shielding an amide bond, resulting in danamide F (12) [112] iv) b-branching of aliphatica mino acids only slightly affects the bioavailability of sanguinamide A [128] v) examples of very nonpolar bioactive peptides are griselimycin derivative (21,F= 89%) [129] and baceridin [130] (not yet determined) vi)l ipoamino acids (LAAs [131] )show enhanced serum stability,plasma half-life, [132] and increased permeability; [133] see also properties of lipidation [128] cis-peptide bond i) present in the backbone structure of many bioavailable cyclic peptides, e.g. CsA (17), danamide F( 12), tri-N-methylated Veber-Hirschmann peptide (18), c(*aAAA*AA) ( 15), and c(*a*AA*A*AA) ( 16) ii)often linked with the presence of asecondary amide and results in atype VI b-turn [134] iii)inarecent study,the presence of N-methylated cis-peptide bonds was correlatedw ith promotion of active transport [101b] [52, 101b] Angewandte Chemie Reviews depsipeptide i) high frequency in natural cyclic peptides, such as valinomycin, [135] griselimycin (21), [129]…”