Environmental impact on direct neuronal reprogramming in vivo in the adult brain

Abstract

Direct reprogramming of non-neuronal cells to generate new neurons is a promising approach to repair damaged brains. Impact of the in vivo environment on neuronal reprogramming, however, is poorly understood. Here we show that regional differences and injury conditions have significant influence on the efficacy of reprogramming and subsequent survival of newly generated neurons in the adult rodent brain. A combination of local exposure to growth factors and retrovirus-mediated overexpression of the neurogenic transcription factor Neurogenin2 (Neurog2) can induce new neurons from non-neuronal cells in the adult neocortex and striatum where neuronal turnover is otherwise very limited. These two regions respond to growth factors and Neurog2 differently and instruct new neurons to exhibit distinct molecular phenotypes. Moreover, ischemic insult differentially affects differentiation of new neurons in these regions. These results demonstrate strong environmental impact on direct neuronal reprogramming in vivo.

Ascl1 Converts Dorsal Midbrain Astrocytes into Functional Neurons In Vivo

“…For examples, postnatal astrocytes of the mouse cerebral cortex can be converted into glutamatergic and GABAergic neurons after overexpression of the transcription factors Neurog2 and Dlx2, respectively (Berninger et al, 2007b;. Several studies further showed that non-neuronal cells could be reprogrammed into neurons or neuroblasts in vivo (Buffo et al, 2005;Ohori et al, 2006;Grande et al, 2013;Niu et al, 2013;Torper et al, 2013;Guo et al, 2014;Su et al, 2014). However, it remains poorly understood how astrocyte-to-neuron conversion occurs in vivo and whether these induced neuronal (iN) cells could be incorporated into the preexisting neural circuits (Arlotta and Berninger, 2014).…”

“…It has been shown that non-neuronal cells can be reprogrammed into neurons in the adult injured cortex, striatum, and spinal cord that were induced by stab wound or needle injection (Buffo et al, 2005;Grande et al, 2013;Guo et al, 2014;Su et al, 2014). In most of our above experiments involving stereotactic injection of AAV virus, we used injection micropipettes with diameters of 18 -20 m, and cells away from the injection sites were analyzed (Fig.…”

Vers une régénération induite du système nerveux

“…Il est donc tout à fait envisageable que les cellules reprogrammées aient eu pour origine des astrocytes réactionnels plutôt que quiescents. C'est en utilisant une approche chirurgicale identique que l'équipe de Mataso Nakafuku rapporte l'obtention de néo-neurones dans un cerveau cette fois décrit comme lésé, en réponse au facteur de transcription Neurog2 et à l'addition des facteurs de croissance FGF2 (fibrobalst growth factor) et EGF (epithelial growth factor) dans le cortex et le striatum [40]. Si les auteurs n'ont pas identifié l'origine cellulaire des candidats à la reprogrammation, l'hypothèse des glies réactionnelles vient immédiatement à l'esprit.…”

“…Si les auteurs n'ont pas identifié l'origine cellulaire des candidats à la reprogrammation, l'hypothèse des glies réactionnelles vient immédiatement à l'esprit. De manière intéres-sante, ils observent que la reprogrammation est plus efficace dans le striatum que dans le cortex, et que l'identité des neurones générés varie en fonction de la structure ciblée : GABAergique dans le striatum, glutamatergique dans le cortex [40] ( Figure 1A). Ceci révèle à nouveau l'influence de l'environnement sur la production et la spécification des …”

“…Ascl1 [39] Sox2 ± VPA [41] Fezf2 [42,43] Neurog2 + FGF2/EGF [40] Neurog2 + FGF2/EGF [40] Sox2 + BDNF/VPA [37] Ascl1, Brn2, Mytl1 [36] NeuroD1 [33] NeuroD1 [33] Gliose réactionnelle [43]. Nous montrons que Fezf2 suffit à reprogrammer les neurones calleux postmitotiques en neurones corticofugaux, exprimant en combinaison les marqueurs spécifiques des couches corticales V et VI, et capables de projeter leurs axones vers des cibles sous-corticales (thalamus) et sous-cérébrales (moelle épinière), typiques des neurones des couches VI et V du cortex, au détriment des connexions corticales (via le corpus calleux) normalement établies par les neurones ciblés [43] (Figure 1C).…”