Epiteliāli mezenhimālas transformācijas, iekaisuma un cilmes šūnu diferenciācijas saistība kolorektālā vēzī. Promocijas darba kopsavilkums

Abstract

Kolorektālais vēzis (KRV) joprojām ir viena no aktuālākajām problēmām medicīnā, jo novērojama tā augsta izplatība un augsts nāves gadījumu skaits. Personalizētās medicīnas laikmetā arvien lielāku nozīmi pievēršot imūnajai atbildei KRV gadījumā, liela nozīme ir arī iekaisuma izpētei. Peritumorozs iekaisums, lai arī tam ir divējāda loma kanceroģenēzē, ir pierādīts kā viens no KRV prognozē nozīmīgajiem faktoriem. Teorētiskajos pētījumos ir raksturota saistība starp iekaisumu, epiteliāli mezenhimālo transformāciju un cilmes šūnu diferenciāciju KRV, bet šobrīd tam ir maz tiešu morfoloģisku pierādījumu.Šī pētījuma mērķis bija raksturot iekaisuma nozīmi kolorektālā vēzī, analizējot tā saistību ar KRV morfoloģiskajiem prognostiskajiem faktoriem, epiteliāli mezenhimālo transformāciju (EMT) un DNS labotājgēnu proteīnu ekspresiju. Materiāli un metodes. Retrospektīvā pētījumā tika izvērtēti 553 secīgi ķirurģiski operēti KRV gadījumi. Tika veikta morfoloģiska un imūnhistoķīmiska izmeklēšana, nosakot KRV morfoloģiskos parametrus, kā audzēja izplatības dziļums (pT), metastātisku limfmezglu klātesamība (pN +), invāzija lokālajās struktūrās, nekrozes plašums. Tika novērtēts peritumorozs iekaisums, kā arī EMT un DNS labotājgēnu kodējošo proteīnu raksturojošo IHĶ marķieru ekspresija KRV audos. Tika veikta deskriptīva statistiska analīze. Pētījums veikts saskaņā ar Helsinku deklarāciju un ir saņēmis Rīgas Stradiņa universitātes Ētikas komitejas atļauju (izsniegta 04.09.2014., E-9 (2)). Rezultāti. Pētījumā tika iekļauti 553 secīgi KRV gadījumi. Lielākā daļa audzēju bija lokalizēti kreisajā zarnu pusē (70,9 %), un tos raksturoja cirkulārs (gredzenveida) izskats, kā arī mazs audzēja izmērs (< 0,05). Pētījumā iekļautajiem KRV gadījumiem ar mucinozu un gredzenšūnu morfoloģiju bija raksturīgs liels audzēja izmērs un statistiski nozīmīga lokālo struktūru iesaiste. Pētījumā dominēja KRV gadījumi ar augstu lokālu izplatību: pT3 audzēji veidoja 49,6 %, pT4 35,6 % un pN + 40,5 % no pētāmās grupas. Audzējos ar augstu pT, pN un zemu diferenciācijas pakāpi tika novērota statistiski nozīmīgi plašāka nekrozes izplatība. Tika atrasta statistiski nozīmīga asociācija ar izteiktu lokālu iekaisumu un zemāku pT (p = 0,002), pN0 (p< 0,001), kā arī retākām lokālo struktūru invāzijām (p< 0,05). EMT (CD44, -katenīna, N-kadherīna un E-kadherīna), kā arī DNS labotājgēnu raksturojošo marķieru (MSH2, MSH6, PMS2 un MLH1) IHĶ ekspresija statistiski nozīmīgi neatšķīrās audzējos ar dažādas intensitātes peritumorozu iekaisumu un Krona slimībai līdzīgo limfocitāro reakciju. Tomēr, analizējot iekaisuma šūnu subpopulācijas, tika atrasta statistiski nozīmīga atšķirība E-kadherīna izteiktākā ekspresijā pie palielināta eozinofilo leikocītu daudzuma (p = 0,007). Zemāka N-kadherīna ekspresija bija raksturīga multifokāliem KRV gadījumiem. DNS labotājgēnu ekspresija statistiski ticami atšķīrās audzējos ar izmaiņām E-kadherīna un CD44 ekspresijā (p< 0,05). MLH1 proteīna zemāka ekspresija statistiski ticami saistījās ar zemāku neitrofilo leikocītu klātbūtni KRV (p = 0,02). Secinājumi. Audzējiem ar izteiktu peritumorozo iekaisumu ir raksturīga mazāka izplatība un lokālo struktūru invāzija. Krona slimībai līdzīgā limfocitārā reakcija neietekmē audzēja izplatību (pTN), tas netieši norāda uz šīs reakcijas neatkarīgu lomu kanceroģenēzē. Iekaisums, noteikts pēc Klintrupa–Makinena skalas (Klintrup-Makinen score), un Krona slimībai līdzīgā limfoīdā reakcija nav atkarīgi no EMT un cilmes šūnu diferenciācijas KRV. DNS labotājgēnu (MSH2, MSH6, PMS2 un MLH1) samazināta ekspresija KRV ir norāde par EMT procesu, kas potenciāli var ietekmēt terapijas izvēli KRV. MLH1 ekspresija KRV ietekmē neitrofilo leikocītu daudzumu peritumorozā iekaisumā, netieši norādot potenciālo DNS labotājgēnu nozīmi audzēja imunitātē. Šajā pētījumā raksturota iekaisuma, KRV morfoloģijas, EMT un DNS labotājgēnu mijiedarbība.