Evaluation and improvement of the properties of the novel cystine-knot microprotein McoEeTI for oral administration

Werle, Martin; Kafedjiiski, Krum; Kolmar, Harald; Bernkop‐Schnürch, Andreas

doi:10.1016/j.ijpharm.2006.09.028

Cited by 51 publications

(40 citation statements)

References 17 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…1). The binding mode of these cyclotides is likely to be similar to that of related cystine-knot 45 trypsin inhibitors such as EETI; 17,29,30 however, their rigidifying cyclic backbone contributes both enhanced stability and increased potency in comparison to these simpler structures.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 95%

Chemical and biomimetic total syntheses of natural and engineered MCoTI cyclotides

et al. 2008

View full text Add to dashboard Cite

The naturally-occurring cyclic cystine-knot microprotein trypsin inhibitors MCoTI-I and MCoTI-II have been synthesised using both thia-zip native chemical ligation and a biomimetic strategy featuring chemoenzymatic cyclisation by an immobilised protease. Engineered analogues have been produced containing a range of substitutions at the P 1 position that redirect specificity 10 towards alternative protease targets whilst retaining excellent to moderate affinity. Furthermore, we report an MCoTI analogue that is a selective low-µM inhibitor of foot-and-mouth-disease virus (FMDV) 3C protease, the first reported inhibitor of this important viral enzyme.

show abstract

Section: Introductionmentioning

confidence: 95%

Chemical and biomimetic total syntheses of natural and engineered MCoTI cyclotides

et al. 2008

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…14 In addition to cyclizing naturally occurring peptides, grafting small, bioactive sequences into scaffolds that are highly stable has the potential to improve stability and bioavailability. 15,16 For example, the cyclotide kalata B1 has recently been used as a scaffold to stabilize a 6-residue peptide sequence with antiangiogenic activity. 17 Cyclotides are a large family of plant-derived peptides that contain approximately 30 amino acids and are characterized by a head-to-tail cyclic backbone and cystine knot arrangement of 3 disulfide bonds.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Engineering pro-angiogenic peptides using stable, disulfide-rich cyclic scaffolds

Chan

Gunasekera

Henriques

et al. 2011

Blood

193

202

View full text Add to dashboard Cite

Fragments from the extracellular matrix proteins laminin and osteopontin and a sequence from VEGF have potent proangiogenic activity despite their small size (< 10 residues). However, these linear peptides have limited potential as drug candidates for therapeutic angiogenesis because of their poor stability. In the present study, we show that the therapeutic potential of these peptides can be significantly improved by "grafting" them into cyclic peptide scaffolds. Momordica cochinchinensis trypsin inhibitor-II (MCoTI-II) and sunflower trypsin inhibitor-1 (SFTI-1), naturally occurring, plant-derived cyclic peptides of 34 and 14 residues, respectively, were used as scaffolds in this study. Using this approach, we have designed a peptide that, in contrast to the small peptide fragments, is stable in human serum and at nanomolar concentration induces angiogenesis in vivo. This is the first report of using these scaffolds to improve the activity and stability of angiogenic peptide sequences and is a promising approach for promoting angiogenesis for therapeutic uses. (Blood. 2011;118(25):6709-6717)

show abstract

Section: структуры кноттинов и ингибитора из семян подсолнечникаunclassified

“…Это обеспечивает получение белков в растворимой форме и правильное формирование S-S-мостиков в кноттинах, которого невозможно достичь при продукции химерных белков в виде телец включения [86,87]. Таким белком является барназа (РНКаза из Bacillus amyloliquefaciens), с помощью которой методом гетерологической экспрессии были получены растворимые формы кноттинов-ИСП и с правильно сформированными S-S-мостиками без рефолдинга [44,88,89]. Описано также получение библиотек, представляющих собой модифицированные аналоги ЕeТI, слитые с гемагглютинином вируса гриппа и далее с капсидным белком pIII фага Fd, и аналоги ЕеТI и МСоТI-II, слитые с поверхностным агглютинином Aga2p дрожжей Saccharomyces cerevisiae [34,90,91].…”

Section: метод гетерологической экспрессииunclassified

“…Такой узел образуется в результате того, что один из S-S-мостиков (Сys III -Cys VI) пересекает кольцо, образованное двумя другими (Сys I -Cys IV и Сys II -Cys V). Благодаря такой структуре небольшие кноттины обладают высокой протеолитической, термической и химической стабильностью [44][45][46].Характерным структурным мотивом кноттинов являются также три антипараллельных бета-тяжа, удерживаемые водородными связями и соединённые Большинство природных кноттинов являются ингибиторами трипсина и подобных ему по специфичности ферментов. Только из семян момордики (Momordica charantia) были получены кноттины-ингибиторы эластазы, содержащие в ингибиторной петле остаток лейцина вместо аргинина и не действующие на трипсин [62].…”

unclassified

See 1 more Smart Citation

Prospects for the design of new therapeutically significant protease inhibitors based on knottins and sunflower seed trypsin inhibitor (SFTI 1)

et al. 2016

View full text Add to dashboard Cite

1Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича, 119121, Москва, ул. Погодинская, д. 10, стр. 8; тел.: 8(499)246-33-75, 8(926) 384-04-99; эл. почта: sofa_kuznetsova@mail.ru 2 Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1, стр. 5.Кноттины из семян растений, в основном семейства тыквенных, и ингибитор трипсина из семян подсолнечника (SFTI 1) являются самыми низкомолекулярными каноническими пептидными ингибиторами сериновых протеаз. Высокая эффективность ингибирования ряда сериновых протеаз, жесткость структуры при возможности ограниченных вариций аминокислотной последовательности, высокая химическая стабильность, отсутствие токсических свойств, возможность получения химическим синтезом и продукции в системах гетерологической экспрессии делают указанные природные ингибиторы привлекательным шаблоном для дизайна новых соединений -регуляторов активностей терапевтически значимых сериновых протеаз, а разработку таких соединений -перспективным направлением исследований. В данном обзоре рассмотрены особенности структуры этих ингибиторов, их свойства, способы получения и дизайна новых аналогов. Приведены примеры успешного использования природных ингибиторов сериновых протеаз семейства кноттинов и SFTI 1 в качестве шаблонов для дизайна высокоспецифичных ингибиторов ряда протеаз.Ключевые слова: сериновые протеазы, ингибиторы, кноттины, дизайн пептидных ингибиторов протеаз DOI 10.18097/PBMC20166204353 * -адресат для переписки комплементарностью к субстрат-связывающим участкам активных центров ферментов за счёт пространственного соответствия и нековалентных взаимодействий между группами атомов ингибитора и фермента. Для ряда терапевтически значимых сериновых протеаз разработаны селективные или относительно селективные (действующие на группу ферментов со сходной специфичностью) ингибиторы, большинство которых представляет собой низкомолекулярные соединения, получаемые химическим синтезом [16,[21][22][23]. Однако, такие ингибиторы обладают выраженной токсичностью, могут приводить к возникновению печёночной и почечной недостаточности, проявляют и другие побочные эффекты. В частности, боцепревир и телапревир, ингибиторы протеазы вируса гепатита С (КФ 3.4.21.98), недавно зарегистрированные в качестве лекарственных препаратов, на стадии клинических испытаний вызывали серьёзные побочные эффекты, вплоть до смерти пациентов [23].В процессе поиска менее токсичных ингибиторов протеаз исследователи обращают внимание на природные пептидные ингибиторы, например, на циклические и квазициклические пептидные ингибиторы из семян растений. Эти ингибиторы состоят из остатков природных аминокислот, которые претерпевают превращения в естественных метаболических путях организма, не вызывают индукции ферментов метаболизма ксенобиотиков и не воздействуют на выделительные системы, что объясняет их меньшую токсичность, а также меньший риск возникновения побочных эффектов по сравнению с низкомолекулярными синтетическими соединениями. Среди дру...

show abstract

Evaluation and improvement of the properties of the novel cystine-knot microprotein McoEeTI for oral administration

Cited by 51 publications

References 17 publications

Chemical and biomimetic total syntheses of natural and engineered MCoTI cyclotides

Chemical and biomimetic total syntheses of natural and engineered MCoTI cyclotides

Engineering pro-angiogenic peptides using stable, disulfide-rich cyclic scaffolds

Prospects for the design of new therapeutically significant protease inhibitors based on knottins and sunflower seed trypsin inhibitor (SFTI 1)

Contact Info

Product

Resources

About