Evaluation, Identification, and Management of Acute Methotrexate Toxicity in High-dose Methotrexate Administration in Hematologic Malignancies

Abstract

The pharmacological and medical management of complex chemotherapy regimens are vast and complex, requiring an intimate understanding of physiology, particularly when novel biologic agents are utilized with commonly used regimens. The molecular classification in patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is multifaceted, particularly with the expansion of novel molecular targets. The pharmacological and medical management of hematologic malignancies with a tendency to have central nervous system (CNS) involvement is complex and requires an understanding of physiology and pharmacology. Many chemotherapy regimens used to treat hematologic malignancies with either CNS involvement or high risk for CNS disease will include the administration of high dose methotrexate. This requires having physiological understanding with respect to the standard regimens for DLBCL in addition to understanding cytogenetic markers, such as c-myc and bcl-2, the expression of which displays increased likelihood of CNS involvement. In patients with documented CNS disease and active neurological manifestations such as myclonus, headaches, nystagmus, and blurred vision, the utilization of high dose methotrexate has become an essential standard of care. We examine the pharmacologic mechanisms of high dose methotrexate in patients with hematologic malignancies such as DLBCL and review the most common toxicities on a multidisciplinary level.

Review of Cognitive Biases in ACGME Milestones Training Assessments in Post-graduate Medical Education Programs

“…The ACGME publishes specialty and subspeciality-specific metrics and training programs must evaluate trainees based on them. A notable example is in Medical Oncology, which is constantly evolving with respect to the understanding of novel targeted therapies and grade three and four toxicities associated with immune checkpoint inhibitors utilized in the management of both solid tumors and hematologic malignancies [9]. The ACGME milestones project ensures that trainees in Medical Oncology are aware of common adverse effects and contraindications to standard cytoreductive chemotherapy regimens such as with high dose methotrexate [8].…”

Prevention of toxicity in chemotherapy with high doses of methotrexate in children

“…Уремия может стимулировать триггерную зону хеморецепторов, расположенных в продолговатом мозге, активируя вагосимпатическую нервную систему и в конечном счете рвотный центр. Тошнота и рвота вследствие уремической стимуляции могут приводить к острому истощению внутрисосудистого объема, гипоперфузии почек, что, как было описано выше, также способствует развитию нефротоксичности [13,14].…”

“…Для профилактики развития ОПН при введении ВДMTX применяют алкалинизацию мочи, внутривенную гипергидратацию, антидоты МТХ (кальция фолинат) [7, 13,14]. С целью повышения элиминации МТХ используют форсированный диурез мочегонными средствами (ацетазоламид, «петлевые» диуретики) [6,14].…”

“…Кальция фолинат (лейковорин), будучи альтернативным источником тетрагидрофолата, позволяет воcстанавливать нарушенный биосинтез РНК, ДНК, белков, предотвращая таким образом повреждение клеток при терапии МТХ [7, 21,24]. Механизм его действия заключается в усилении дальнейшей продукции фолата, что уменьшает потенциальные побочные эффекты, такие как мие лосупрессия, гастроинтестинальная и гепатотоксичность, которые, вероятнее всего, возникают в результате нарушения клеточного деления, обусловленного снижением уровня внутриклеточного фолата [13].…”

“…Несмотря на стандартную сопроводительную терапию (внутривенную гидратацию, алкалинизацию мочи, использование антидота), почечная дисфункция отмечается у 1,8 % пациентов, получающих высокие дозы МТХ, в связи с чем при значимой задержке его элиминации должны рассматриваться другие меры возможного предотвращения токсичности, к которым относится использование глюкарпидазы и экстракорпоральных методов детоксикации [13].…”