Exercise Therapy Augments the Ischemia-Induced Proangiogenic State and Results in Sustained Improvement after Stroke

Abstract

The induction of angiogenesis will stimulate endogenous recovery mechanisms, which are involved in the long-term repair and restoration process of the brain after an ischemic event. Here, we tested whether exercise influences the pro-angiogenic factors and outcomes after cerebral infarction in rats. Wistar rats were exposed to two hours of middle-cerebral artery occlusion and reperfusion. Different durations of treadmill training were performed on the rats. The expression of matrix metalloproteinase 2 (MMP2) and vascular endothelial growth factor (VEGF)-related genes and proteins were higher over time post-ischemia, and exercise enhanced their expression. Sixteen days post-ischemia, the regional cerebral blood flow in the ischemic striatum was significantly increased in the running group over the sedentary. Although no difference was seen in infarct size between the running and sedentary groups, running evidently improved the neurobehavioral score. The effects of running on MMP2 expression, regional cerebral blood flow and outcome were abolished when animals were treated with bevacizumab (BEV), a VEGF-targeting antibody. Exercise therapy improves long-term stroke outcome by MMP2-VEGF-dependent mechanisms related to improved cerebral blood flow.

Exercise and Environmental Enrichment as Enablers of Task-Specific Neuroplasticity and Stroke Recovery

“…In intact animals, exercise and EE increase angiogenesis in the hippocampus, striatum, and cortex [3,37]. Similarly, in the poststroke brain, exercise enhances vascular growth, contributing to sustained increases in microvasculature, cerebral blood flow, and functional recovery [64,65].…”

The role of vascular endothelial growth factor in the regulation of development and functioning of the brain: new target molecules for pharmacotherapy

“…В исследовании влияния занятий на беговой дорожке на церебральный ангиогенез у крыс после окклюзии СМА было показано, что сигнальный путь кавеолин-1/VEGF может быть потенциальной мишенью для терапевтического вмешательства при ишемическом инсульте [87]. В другом исследовании, где крысам также проводили транзиторная окклюзия СМА с последующей физической реабилитацией в форме занятий на беговой дорожке, было выявлено, что VEGF играет важную роль в процессе гипоксической инициации пролиферации и миграции эндотелиальных клеток в рамках постгипоксического ангиогенеза, а также в миграции вновь образованных нейронов [50]. Для обеспечения миграции пролиферирующих клеток необходима контролируемая деградация базальной мембраны и окружающего внеклеточного матрикса.…”

“…Известно, что VEGF стимулирует образование активной формы матриксной металлопротеиназы 2 (matrix metalloproteinase 2 -ММР-2) путём подавления активности тканевого ингибитора металлопротеиназ-2 [88]. После окклюзии СМА экспрессия MMP-2 и VEGF была стойко повышена, а физические упражнения на беговой дорожке дополнительно стимулировали экспрессию этих белков [50]. Через 16 дней после ишемии в группе исследуемых животных наблюдалось значимое нарастание скорости церебрального кровотока, по сравнению с крысами, которые не выполняли упражнений на беговой дорожке.…”

“…Через 16 дней после ишемии в группе исследуемых животных наблюдалось значимое нарастание скорости церебрального кровотока, по сравнению с крысами, которые не выполняли упражнений на беговой дорожке. Бег также значимо улучшал результаты нейроповеденческого тестирования по сравнению с контрольной группой [50]. Эффект занятий на беговой дорожке на экспрессию MMP-2, региональный церебральный кровоток и неврологический дефицит был нивелирован при применении бевацизумаба -антитела к VEGF.…”

“…Ma и др. показали [50], что гипоксия стимулирует экспрессию VEGF нейронами головного мозга, а физические упражнения усиливают этот эффект.…”