Exploring effects of Souvenaid on cerebral glucose metabolism in Alzheimer's disease

Scheltens, Nienke M.E.; Briels, Casper T.; Yaqub, Maqsood; Barkhof, Frederik; Boellaard, Ronald; Flier, Wiesje M. van der; Schwarte, Lothar A.; Teunissen, Charlotte E.; Attali, Amos; Broersen, Laus M.; Berckel, Bart N.M. van; Scheltens, Philip

doi:10.1016/j.trci.2019.08.002

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“…The FC-like diet did not prove beneficial in any test in comparison to the control chow. This is in accordance with some clinical studies, which do not support the benefit of the FC diet and thus indicate equivocal evidence [ 73 , 74 ]. In conclusion, the beneficial tendencies we observed did not mostly reach statistical significance in behavioral tests and biochemical-/immunohistochemical analyses and consequently do not suggest a clear beneficial effect of B-vitamins or PUFAs in this mouse model at the investigated age and diet duration.…”

Section: Discussionsupporting

confidence: 89%

Impact of Hyperhomocysteinemia and Different Dietary Interventions on Cognitive Performance in a Knock-in Mouse Model for Alzheimer’s Disease

et al. 2020

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Background: Hyperhomocysteinemia is considered a possible contributor to the complex pathology of Alzheimer’s disease (AD). For years, researchers in this field have discussed the apparent detrimental effects of the endogenous amino acid homocysteine in the brain. In this study, the roles of hyperhomocysteinemia driven by vitamin B deficiency, as well as potentially beneficial dietary interventions, were investigated in the novel AppNL-G-F knock-in mouse model for AD, simulating an early stage of the disease. Methods: Urine and serum samples were analyzed using a validated LC-MS/MS method and the impact of different experimental diets on cognitive performance was studied in a comprehensive behavioral test battery. Finally, we analyzed brain samples immunohistochemically in order to assess amyloid-β (Aβ) plaque deposition. Results: Behavioral testing data indicated subtle cognitive deficits in AppNL-G-F compared to C57BL/6J wild type mice. Elevation of homocysteine and homocysteic acid, as well as counteracting dietary interventions, mostly did not result in significant effects on learning and memory performance, nor in a modified Aβ plaque deposition in 35-week-old AppNL-G-F mice. Conclusion: Despite prominent Aβ plaque deposition, the AppNL-G-F model merely displays a very mild AD-like phenotype at the investigated age. Older AppNL-G-F mice should be tested in order to further investigate potential effects of hyperhomocysteinemia and dietary interventions.

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Section: Discussionsupporting

confidence: 89%

Impact of Hyperhomocysteinemia and Different Dietary Interventions on Cognitive Performance in a Knock-in Mouse Model for Alzheimer’s Disease

et al. 2020

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“…In 52 participants from the same cohort study, a healthy nutrient pattern combining unsaturated fats; vitamins A, B12, C, D, and E; zinc; carotenoids; and fiber, was associated with increased FDG‐PET glucose metabolism 177 providing some evidence of potential key nutrients influencing brain glucose metabolism. In fact, there are emerging studies of the impact of antioxidant‐rich fruits and vegetables, n ‐3 PUFA and low‐glycemic index carbohydrates, 178 zinc, 179 fish oil supplementation rich in n ‐3 PUFA, 180 vitamins B12, E, D, PUFA, antioxidants and fibers, 177 and multi‐nutrient supplements 181,182 on FDG PET derived cerebral glucose metabolism. There are also diet patterns such a Mediterranean‐type diet that have been associated with beneficial cerebral metabolism profiles in both cross‐sectional 183 and longitudinal 176 studies.…”

Section: Evidence For Targeting Cerebral Bioenergetics Deficits In Ad...mentioning

confidence: 99%

“…but the estimated effects on outcomes related to cerebral bioenergetics such as arterial spin labeling derived cerebral blood flow, FDG PET and BOLD imaging have been limited. Measuring brain glucose metabolism with FDG PET as a proxy of neuronal activity, a few longitudinal neuroimaging studies of cognitively intake adults (aged 30-60 years) with other risk factors for AD suggested that healthy diets, such as the Mediterranean diet, or healthy nutrient patterns, influence brain glucose metabolism in mid-to-late adulthood.emerging studies of the impact of antioxidant-rich fruits and vegetables, n-3 PUFA and low-glycemic index carbohydrates,178 zinc,179 fish oil supplementation rich in n-3 PUFA,180 vitamins B12, E, D, PUFA, antioxidants and fibers,177 and multi-nutrient supplements181,182 on FDG PET derived cerebral glucose metabolism. There are also diet patterns such a Mediterranean-type diet that have been associated 15525279, 0,…”

mentioning

confidence: 99%

Nutritional metabolism and cerebral bioenergetics in Alzheimer's disease and related dementias

Yassine

Self

Kerman

et al. 2022

Alzheimer's & Dementia

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Disturbances in the brain's capacity to meet its energy demand increase the risk of synaptic loss, neurodegeneration, and cognitive decline. Nutritional and metabolic interventions that target metabolic pathways combined with diagnostics to identify deficits in cerebral bioenergetics may therefore offer novel therapeutic potential for Alzheimer's disease (AD) prevention and management. Many diet-derived natural bioactive components can govern cellular energy metabolism but their effects on brain aging are not clear. This review examines how nutritional metabolism can regulate brain bioenergetics and mitigate AD risk. We focus on leading mechanisms of cerebral bioenergetic breakdown in the aging brain at the cellular level, as well as the putative causes and consequences of disturbed bioenergetics, particularly at the blood-brain barrier with implications for nutrient brain delivery and nutritional interventions. Novel therapeutic nutrition approaches including diet patterns are provided, integrating studies of the gut microbiome, neuroimaging, and other biomarkers to guide future personalized nutritional interventions.

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“…App NL-G-F Mausmodell für AD nicht bestätigt werden. Die Funde in letzterem decken sich eher mit den ebenfalls veröffentlichten negativen Berichten zu FC, insbesondere im klinischen Kontext (Shah et al, 2013;Scheltens et al, 2019). Die Evidenzlage zu FC wurde als heterogen zusammengefasst (Rasmussen, 2019).…”

Section: Roiunclassified

Effekte von chronischer Hyperhomocysteinämie und spezifischen Mikronährstoff-Interventionen auf die kognitive Leistungsfähigkeit im AppNL-G-F knock-in Mausmodell der Alzheimer-Erkrankung

Nieraad¹

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Kurz zusammengefasst waren die Ziele dieser Arbeit, die in vivo Untersuchung einer Hyperhomocysteinämie und spezifischer diätetischer Mikronährstoffe im Kontext der Alzheimer-Erkrankung. Zu diesem Zweck wurden zwei Krankheitsmodelle in den Mäusen induziert. Zum einen wurde eine Alzheimer-ähnliche Pathologie genetisch simuliert durch den Einsatz des neuen AppNL-G-F knock-in Modells, das im Zuge dieser Arbeit auch weiter charakterisiert wurde. Zum anderen wurde eine chronische Hyperhomocysteinämie in den Tieren induziert via Langzeit-Fütterung einer Spezialdiät, die defizient an den Vitaminen B6, B12 und Folat war, was sich durch erhöhte Werte der Aminosäuren Homocystein und Homocysteinsäure in verschiedenen biologischen Matrices der Mäuse wie Serum, Urin und Hirngewebe, bemerkbar machte. Durch die Kombination der Krankheitsmodelle wurden sowohl Aspekte einer familiären Alzheimer-Erkrankung (verstärkter Amyloid-β-Anabolismus im knock-in Modell) als auch ein potentielles Charakteristikum der sporadischen Form der Krankheit (erhöhte Homocystein-Spiegel) simuliert. Auswirkungen des AppNL-G-F Genotyps, einer zusätzlichen Hyperhomocysteinämie und potentiell vorteilhafter, oder gar präventiv wirksamer Mikronährstoffe wurden dabei mit Hilfe von diversen Verhaltensversuchen und ergänzenden ex vivo Analysen bewertet. Trotz massiver cerebraler Amyloidose war lediglich ein milder Einfluss auf die kognitive Leistungsfähigkeit der AppNL-G-F Tiere im Vergleich zur gleichaltrigen Wildtyp-Kontrolle detektierbar. Dies weist zum einen auf die Subtilität des Mausmodells hin und zum anderen befeuert es die kontroverse, häufig geführte Diskussion um die zentrale Bedeutung der „Amyloid-Hypothese“ im Rahmen der komplexen Alzheimer-Pathologie. Die kognitiven Fähigkeiten der entsprechenden Mäuse verschlechterten sich auch nicht bei gleichzeitig signifikant erhöhten Homocystein- und Homocysteinsäurespiegeln, d.h. die Hyperhomocysteinämie hat in diesem Modell für familiären Alzheimer nicht kausal zur Verschlimmerung der induzierten Pathologie beigetragen sowohl hinsichtlich der kognitiven Leistung in diversen Verhaltensversuchen als auch hinsichtlich dem Schweregrad der cerebralen Amyloidose. Zur Hyperhomocysteinämie, vor allem aber auch zur Rolle bestimmter diätetischer Interventionen in dem Kontext, findet man eine heterogene, teilweise konträre Literatur vor, insbesondere im klinischen Kontext. Die untersuchten diätetischen Ansätze in dieser Arbeit, bestehend aus hochdosierten B-Vitaminen, mehrfach ungesättigten Fettsäuren, Betain und einer komplexeren Mikronährstoffkombination, zeigten ebenfalls keinen konsistenten Effekt auf Phänotyp und Amyloid-β-Menge in den Hirnen der Tiere. Die Ergebnisse der durchgeführten Studien legen daher, zumindest in diesem Krankheitsmodell, keinen Wert als potentiell präventiven Ansatz der kognitiven Verschlechterung bei Alzheimer nahe. Da die dieser Arbeit zugrundeliegenden in vivo Studien keine per se erhöhten, AppNL-G-F-assoziierten Homocysteinspiegel offenbarten, zeigte sich Homocystein nicht als Biomarker, zumindest für die in diesem Mausmodell simulierten Aspekte der komplexen Alzheimer-Pathologie. Neben den zuvor beschriebenen fehlenden Effekten der Hyperhomocysteinämie, konnten in dieser Arbeit jedoch auch statistisch signifikante Einflüsse sichtbar gemacht werden. Wie in der durchgeführten Kinetikstudie gezeigt, resultierte die Alzheimer-ähnliche Pathologie in einem signifikant höheren Schweregrad der ausgebildeten Hyperhomocysteinämie in den AppNL-G-F Tieren im Vergleich zur gleichaltrigen Wildtyp-Kontrolle. Folglich übte der gestörte Amyloid-β-Metabolismus, neben der B-vitamindefizienten Diät, einen zusätzlich verstärkenden Effekt auf den hyperhomocysteinämischen Status aus. Sowohl für knock-in-, als auch Wildtyp-Tiere konnte gezeigt werden, dass bei Beendigung der Karenz an Vitamin B6, B12 und Folat, die erhöhten Homocystein- und Homocysteinsäurespiegel innerhalb kurzer Zeit wieder auf Baseline-Niveau normalisiert werden können. Weitere signifikante Effekte wurden detektiert bezüglich Erythrozyten-bezogener Parameter wie den Hämoglobingehalt im Blut der hyperhomocysteinämischen Tiere. Ein reduzierter Sauerstofftransport und die damit einhergehende verringerte Versorgung der Neuronen mit Sauerstoff in den entsprechenden experimentellen Gruppen deuten auf eine vornehmlich vaskuläre Wirkung hin im Hinblick auf Homocystein-bezogene Pathomechanismen, die potentiell zu einer Demenz beitragen. Solche Effekte können zusätzlich verstärkt worden sein durch die, in der durchgeführten Proteomanalyse gezeigte, Herunterregulierung angiogener Marker im Serum und in der Cerebrospinalflüssigkeit dieser Tiere. Eine Verringerung der kapillären Dichte im Hirn und ein verringerter cerebraler Blutfluss haben ein zusätzlich reduziertes Angebot an Sauerstoff und Glucose zur Folge und stellen einen Link zu eingeschränkter kognitiver Leistungsfähigkeit in Älteren und Alzheimer-Patienten dar. Translational relevant ist eine vaskuläre Wirkung von Homocystein auch dadurch, dass vaskuläre Demenz und Alzheimer in etwa 40% der Fälle koinzident sind und Homocystein in früheren Humanuntersuchungen eine größere Bedeutung bei der vaskulären Demenz im Vergleich zur Alzheimer-Erkrankung nahelegte. Auch wenn in Summe die beschriebenen Effekte der Hyperhomocysteinämie nicht groß genug waren, um sich in phänotypischen Einschränkungen in den Tieren auszudrücken, so konnten in der hier vorliegenden Arbeit dennoch Details zur Rolle erhöhter Homocysteinspiegel für verschiedene biologische Prozesse aufgeklärt werden. Insbesondere die Funde der explorativen Proteomanalyse in Serum und CSF könnten Ansatzpunkte für weitergehende Untersuchungen darstellen und sollten in anderen präklinischen Krankheitsmodellen und/oder einer Humanstudie validiert werden.

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Exploring effects of Souvenaid on cerebral glucose metabolism in Alzheimer's disease

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Impact of Hyperhomocysteinemia and Different Dietary Interventions on Cognitive Performance in a Knock-in Mouse Model for Alzheimer’s Disease

Impact of Hyperhomocysteinemia and Different Dietary Interventions on Cognitive Performance in a Knock-in Mouse Model for Alzheimer’s Disease

Nutritional metabolism and cerebral bioenergetics in Alzheimer's disease and related dementias

Effekte von chronischer Hyperhomocysteinämie und spezifischen Mikronährstoff-Interventionen auf die kognitive Leistungsfähigkeit im AppNL-G-F knock-in Mausmodell der Alzheimer-Erkrankung

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