Expression of Insulin-Like Growth Factor-II and Its Receptor in Pediatric and Adult Adrenocortical Tumors

Almeida, Madson Q.; Fragoso, Maria Candida Barisson Villares; Lotfi, Claudimara Ferini Pacicco; Santos, Mariza Gerdulo; Nishi, Mirian Yumie; Costa, Maria da Piedade Resende da; Lerário, Antônio Marcondes; Maciel, Carolina Canton; Mattos, G. E.; Jorge, Alexander A L; Mendonca, Berenice B.; Latrônico, Ana Claudia

doi:10.1210/jc.2008-0065

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“…IGF2 is an imprinted gene primarily expressed from the paternal allele (Ohlsson et al 1994) and is correlated with malignancy in adrenal tumours (Erickson et al 2001, Giordano et al 2003, de Fraipont et al 2005, Almeida et al 2008, Wang et al 2014. However, there is a large variability in IGF2 expression and IGF2 expression levels are not fully discriminative for a distinction between ACC and ACA (Schmitt et al 2006, Wang et al 2014.…”

Section: :9mentioning

confidence: 99%

Methylation of IGF2 regulatory regions to diagnose adrenocortical carcinomas

Creemers

Koetsveld

Kemenade

et al. 2016

Endocrine-Related Cancer

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Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare malignancy with a poor prognosis. Discrimination of ACCs from adrenocortical adenomas (ACAs) is challenging on both imaging and histopathological grounds. High IGF2 expression is associated with malignancy, but shows large variability. In this study, we investigate whether specific methylation patterns of IGF2 regulatory regions could serve as a valuable biomarker in distinguishing ACCs from ACAs. Pyrosequencing was used to analyse methylation percentages in DMR0, DMR2, imprinting control region (ICR) (consisting of CTCF3 and CTCF6) and the H19 promoter. Expression of IGF2 and H19 mRNA was assessed by realtime quantitative PCR. Analyses were performed in 24 ACCs, 14 ACAs and 11 normal adrenals. Using receiver operating characteristic (ROC) analysis, we evaluated which regions showed the best predictive value for diagnosis of ACC and determined the diagnostic accuracy of these regions. In ACCs, the DMR0, CTCF3, CTCF6 and the H19 promoter were positively correlated with IGF2 mRNA expression (P < 0.05). Methylation in the most discriminating regions distinguished ACCs from ACAs with a sensitivity of 96%, specificity of 100% and an area under the curve (AUC) of 0.997 ± 0.005. Our findings were validated in an independent cohort of 9 ACCs and 13 ACAs, resulting in a sensitivity of 89% and a specificity of 92%. Thus, methylation patterns of IGF2 regulatory regions can discriminate ACCs from ACAs with high diagnostic accuracy. This proposed test may become the first objective diagnostic tool to assess malignancy in adrenal tumours and facilitate the choice of therapeutic strategies in this group of patients.

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Section: :9mentioning

confidence: 99%

Methylation of IGF2 regulatory regions to diagnose adrenocortical carcinomas

Creemers

Koetsveld

Kemenade

et al. 2016

Endocrine-Related Cancer

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“…Alguns ensaios clínicos com terapia direcionada ao sistema IGF vêm sendo desenvolvidos, com base nos achados de diversos estudos que demonstraram que a hiper-regulação da via IGF é um dos principais eventos no desenvolvimento de CAC (22)(23)(24)(25). O estudo envolvendo terapia direcionada ao sistema IGF já está em fase III e os pacientes portadores de CAC já foram recrutados para o uso do inibidor oral de pequenas molé-culas do IGF-1R (NCI Trial N o NCT00924989), com final do estudo previsto para 2013 (26).…”

Section: Descritoresunclassified

“…A expressão aumentada de IGF2 (22,24,29,53) tem sido observada em TAC. O sistema IGF tem um papel importante no desenvolvimento e crescimento fisiológi-co da glândula adrenal (24).…”

Section: Bases Moleculares Dos Tumores Adrenocorticaisunclassified

Tumores adrenocorticais na criança: da abordagem clínica à avaliação molecular

Antonini

Colli²,

Ferro

et al. 2011

Arq Bras Endocrinol Metab

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sumárioTumores do córtex adrenal (TCA) são mais frequentes em crianças, mas podem ocorrer em qualquer faixa etária. São classificados como funcionantes, não funcionantes (predominam no adulto), e mistos. O diagnóstico é baseado na avaliação clínica, hormonal e exames de imagem. Em crianças, o método de escolha para diferenciar entre benigno ou maligno é a classificação baseada no estadiamento do tumor. Alguns marcadores moleculares merecem destaque: além de mutações inativadoras no gene supressor tumoral TP53, há evidências de envolvimento do IGF2 em 90% de TAC malignos, e mutações no éxon 3 do gene CTNNB1 foram encontradas em 6% dos TAC pediátricos. Além disso, microRNAs podem atuar como reguladores negativos da expressão gênica e participar da tumorigênese adrenocortical. Métodos para análise da expressão gênica permitem identificar TCA com prognóstico bom ou ruim, e espera-se que esses estudos possam facilitar o desenvolvimento de drogas para tratar pacientes de acordo com as vias de sinalização específicas que estiverem alteradas. Arq Bras Endocrinol Metab. 2011;55(8):599-606 Descritores Tumor do córtex adrenal; doenças da adrenal; fatores de crescimento; proteína supressora de tumor P53; biologia molecular summArY Adrenocortical tumors (ACT) are more frequent during childhood, but they can appear at any age. ACTs can be classified in functioning, nonfunctioning (mainly observed in adults) and mixed. The diagnosis is based on clinical, biochemical findings and imaging. In children, in order to classify ACT as benign or malignant, tumor staging classification is recommended. Regarding molecular markers some studies should be taken into account: besides TP53 mutations, previous studies have also provided evidences of IGF2 involvement in 90% of the malignant ACT. Mutations altering exon 3 of CTNNB1 gene have been found in 6% of childhood ACTs. In addition, microRNAs can act as negative regulators of gene expression by targeting mRNA controlling cell growth, differentiation and apoptosis and have been implicated in adrenal tumorigenesis. High-throughput methods to analyze genome-wide expression have been developed over the last decade and identified a subset of tumors with good or poor prognosis. In the future, these studies can provide the basis of specific drug development, which can treat patients according to specific altered signaling pathway. Arq Bras Endocrinol Metab. 2011;55(8):599-606 Keywords Adrenal cortex tumor; adrenal gland diseases; molecular biology growth factors; tumor suppressor protein P53 iNTroDuÇÃo O s tumores adrenocorticais (TAC) apresentam incidência bimodal, sendo mais comuns nos primeiros cinco anos de vida e entre a 4ª e 5ª décadas de vida. Em todas as faixas etárias esses tumores são mais frequentes no sexo feminino (1,2). Sua incidência varia de acordo com a região geográfica, sendo dez a quinze vezes mais elevada no Sul e Sudeste do Brasil, onde ocorrem apro-

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“…Um significado ainda maior para a hiperexpressão do LIN28B nessa subpopulação é dado pela correlação significativa encontrada com a expressão do IGF-1R. Já se demonstrou anteriormente que a hiperexpressão do IGF-1R é um importante preditor do desenvolvimento de metástases na população pediátrica 39 . Deste modo, a inibição do IGF-1R surgiu como uma potencial terapia-alvo promissora para o tratamento da doença avançada 39,42,127 .…”

Section: Discussionunclassified

“…Já se demonstrou anteriormente que a hiperexpressão do IGF-1R é um importante preditor do desenvolvimento de metástases na população pediátrica 39 . Deste modo, a inibição do IGF-1R surgiu como uma potencial terapia-alvo promissora para o tratamento da doença avançada 39,42,127 . Baseado nesses dados, mirar o LIN28B como alvo potencial pode se tornar uma estratégia adicional de bloqueio da via do IGF-1R nos TACs pediátricos.…”

Section: Discussionunclassified

Papel do LIN28, uma proteína ligadora de RNAs, na tumorigênese adrenocortical

Faria¹

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Expression of Insulin-Like Growth Factor-II and Its Receptor in Pediatric and Adult Adrenocortical Tumors

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Methylation of IGF2 regulatory regions to diagnose adrenocortical carcinomas

Methylation of IGF2 regulatory regions to diagnose adrenocortical carcinomas

Tumores adrenocorticais na criança: da abordagem clínica à avaliação molecular

Papel do LIN28, uma proteína ligadora de RNAs, na tumorigênese adrenocortical

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