Falsch‐positiver Treffer im Fragment‐basierten Wirkstoffdesign: Lass Dich nicht auf die falsche Fährte locken!

Abstract

Die wachsende Beliebtheit Fragment-basierter Strategien zur Entwicklung neuer Wirkstoffe macht es notwendig,f alsch-positive Treffer aus affinitätsbasierten Screening-Kampagnen frühzeitig zu erkennen. Die geringe Grçße und niedrige Affinitätv on Fragmenten bewirkt, dass viele der verwendeten Methoden an den Rand ihrer Nachweisgrenze gelangen. Die unbeabsichtigte Verfolgung einer falschen Fährte kann jedoch zu einem erheblichen Verlust an Zeit und Ressourcen führen. Diese Arbeit untersucht die Ursache für irreführende Ergebnisse aus affinitätsbasierten Screening-Experimenten fürein Fragment, das von mehreren Methoden als hochpotenter Binder der Aspartylprotease Endothiapepsin (EP) identifiziert wurde.D ie biologischeA ktivitätd ieses Moleküls resultiert hauptsächlich aus der spontanen Bildung einer neuen Verbindung durch weitläufige Umlagerung eines heterocyclischen Grundgerüstes.D er neu gebildete Ligand bindet an EP durch induzierte Anpassung des Proteins,wobei die Ausbildung bemerkenswerter elektrostatischer Wechselwirkungen resultiert. Es zeigt sich, dass strukturelle Informationen fürd ie Identifizierung dieses falsch-positiven Treffers unabdingbar waren.