Familial Alzheimer's Disease–Linked Presenilin 1 Variants Elevate Aβ1–42/1–40 Ratio In Vitro and In Vivo

Abstract

Mutations in the presenilin 1 (PS1) and presenilin 2 genes cosegregate with the majority of early-onset familial Alzheimer's disease (FAD) pedigrees. We now document that the Abeta1-42(43)/Abeta1-40 ratio in the conditioned media of independent N2a cell lines expressing three FAD-linked PS1 variants is uniformly elevated relative to cells expressing similar levels of wild-type PS1. Similarly, the Abeta1-42(43)/Abeta1-40 ratio is elevated in the brains of young transgenic animals coexpressing a chimeric amyloid precursor protein (APP) and an FAD-linked PS1 variant compared with brains of transgenic mice expressing APP alone or transgenic mice coexpressing wild-type human PS1 and APP. These studies provide compelling support for the view that one mechanism by which these mutant PS1 cause AD is by increasing the extracellular concentration of Abeta peptides terminating at 42(43), species that foster Abeta deposition.

Biometals and Their Therapeutic Implications in Alzheimer's Disease

“…Traditionally, it was believed that Aβ1-42 is predominately responsible for toxicity observed in AD. Two key observations support this theory: 1) familial AD mutations in APP elevate the expression of Aβ1-42 [24,25]; and 2) Aβ1-42 is more prone to aggregation and is more toxic than Aβ1-40 [26,27]. However, it was reported that pyroglutamate-Aβ, which is also presented in AD plaques, could also be the toxic isoform of Aβ [28][29][30][31].…”

In vivo conversion of racemized β‐amyloid ([D‐Ser26]Aβ1–40) to truncated and toxic fragments ([D‐Ser26]Aβ25–35/40) and fragment presence in the brains of Alzheimer's patients

“…In vitro toxicity of fibrillar A␤ to neuronal cells was demonstrated by many investigators (Yankner et al, 1990;Pike et al, 1993;Kaneko et al, 1995Kaneko et al, , 2001. Nevertheless, in vivo neurotoxicity of A␤ peptide is controversial, because in animal models of AD, including transgenic mice expressing mutant proteins of amyloid precursor protein or presenilin-1, a large accumulation of A␤ in the brain was not always accompanied by typical neuronal death (Games et al, 1995;Borchelt et al, 1996). We have shown that a co-injection of fibrillar A␤ with excitatory amino acids into rat brains produced drastic and synergistic neuronal death, possibly due to an enhancement by A␤ of the susceptibility of neurons to excitatory amino acids in vivo (Morimoto et al, 1998).…”

Evaluación de la producción de b-amiloide por la mutación E280A en el gen de la presenilina 1

“…Un factor importante que incide en los diferentes reportes es el método que se utiliza para cuantificar el β amiloide; autores como Ikeuche et al (35), usan técnicas cientos de veces más sensibles y específicas que la de ELISA, a tal punto que demuestran el incremento de β amiloide 1-40 y no sólo el incremento en la relación de β amiloide 1-42/1-40, como se reporta en la mayoría de las publicaciones (11,19,35,(37)(38)(39).…”

“…Los polipéptidos C83 y C99 son sustratos para la γ-secretasa, que puede cortarlos en el sitio ε (en el borde interno de la membrana citoplasmática) (10) o en el sitio γ (porción media dentro de la membrana celular); cuando el sustrato es C83, el corte γ genera un pequeño fragmento llamado p3 y, cuando lo hace en C99, se genera el β amiloide que posee un rango de longitud entre 37 a 43 aminoaácidos; en condiciones fisiológicas, el β amiloide 1-40 es el más abundante, seguido por el β amiloide 1-42 (11,12). La presenilina es el centro catalítico de la γ-secretasa, que no sólo interviene en la proteólisis de la proteína precursora de amiloide, sino que interviene también en el procesamiento de otras proteínas involucradas en múltiples actividades celulares (13).…”

“…El incremento en la generación del péptido β amiloide 1-42 por mutaciones en presenilina 1, se ha demostrado, tanto en ratones como en cultivo de células neuroblastoides, y se ha encontrado que sólo unas pocas mutaciones en la presenilina 1 incrementan también el péptido β amiloide 1-40 (11,19,20). El incremento en la producción de β amiloide 1-42 en los portadores de un alelo mutado de presenilina 1, lleva a pensar en una ganancia de función (o disfunción) del alelo mutante sobre el alelo silvestre, también llamado efecto dominante negativo (21).…”