Flow synthesis of n-substituted 5-benzylidinethiazolidine-2,4-dione

Abstract

Process intensification based on micro reactor technology allows safe manner and a new pathway to run organic synthesis due to its intrinsic characteristics, and can reduce time-to-market of new drugs. The main objective of this work was to study the batch and flow reaction of five n-substituted 5-benzylidenethiazolidine-2,4-dione heterocyclic intermediates present in the synthesis of glitazone class drugs, in capillary micro reactor. Batch process was conducted with ethanol as solvent at the boiling point and pyrrolidine as promoting base of the reaction. Higher yields were obtained in shorter reaction times in temperatures above solvent boiling point. Also, we evaluated that 3.8 micro reactors in parallel would be necessary to reach the same mean molar flow rate of a 60 mL batch reactor. Kinetic and thermodynamic study indicated that the reaction followed the second-order model and allowed estimating its main thermodynamic parameters. The continuous flow micro reactor proved to be an efficient alternative to the batch process in scaling up the production of Active Pharmaceutical Ingredient intermediates (APIs).

Síntese da Pioglitazona e Lobeglitazona em batelada e microrreator capilar

“…Adicionou-se KOH ao meio reacional na concentração de 0,4 M e manteve-se o meio reacional sob agitação constante por 20 min em temperatura ambiente. 4-fluorbenzaldeído (7) foi adicionado ao meio reacional na concentração de 0,2 M e manteve-se a reação sob agitação constante e atmosfera de N2 por 3h em temperatura ambiente. Foram realizadas amostragens ao longo do tempo de reação e diluídas na "Solução Inibidora B" para se determinar a conversão do reagente 1P e rendimento do produto 3P em análise de HPLC-UV.…”

“…[022] A Figura 1 apresenta graficamente a relação de rendimento x áreas obtidos por HPLC-MS no estudo de bases e solventes na formação do produto intermediário ( 7 (c) Redução de (7) com paládio sobre carbono gerando a pioglitazona (9).…”

“…Após o término da reação, o meio reacional foi resfriado à temperatura ambiente e adicionados 10 mL de água destilada gelada para precipitação do produto bruto. O produto (7) foi isolado por filtração a vácuo e recristalizado com etanol, obtendo-se um rendimento do mesmo de 45%.…”

“…[038] O uso de microrreatores operando em fluxo é recomendado para a síntese do produto intermediário (7). O aumento da temperatura do meio reacional utilizando-se de um pressurizador (Módulo de Controle de Pressão Marca Syrris, Inglaterra) para manter o meio em estado líquido leva ao aumento da conversão dos reagentes e do rendimento do produto intermediário (7), reduzindo o seu tempo de processo de síntese. As reações podem ser realizadas entre as temperaturas de 65 a 120°C.…”

“…Um conceito tradicional e anterior ao conceito da intensificação de processos é o de otimização de processos existentes, que consiste na busca por novas condições operacionais para aumentar a eficiência do processo em termos de balanço material e de energia, aumentando a conversão dos reagentes, rendimento e seletividade de produtos, com maior pureza e qualidade (STANKIEWICZ; MOULIJN, 2000). Ambos os conceitos já estão sendo integrados à indústria químico-farmacêutica, tendo em vista que as grandes indústrias da área, como Boehringer, Pfizer, Eli Lilly, Glaxo-SmithKline, DSM, Johnson & Johnson, AstraZeneca e Merck, em consenso, definiram os dez principais pontos para pesquisa sustentável: (1) processos contínuos; (2) bioprocessos; (3) tecnologia de reação e separação; (4) escolha adequada de solventes; (5) intensificação de processos; (6) análise de ciclo de vida; (7) integração química e engenharia; (8) aumento de escala; (9) intensidade da energia do processo; (10) integração massa/energia. É possível observar que os pontos 1 a 5 se referem parcialmente, à otimização de processos químicos sintéticos, enquanto os pontos 6 a 10 se referem à intensificação de processos (HESSEL et al, 2013).…”