Formulating genome‐scale kinetic models in the post‐genome era

Abstract

The biological community is now awash in high-throughput data sets and is grappling with the challenge of integrating disparate data sets. Such integration has taken the form of statistical analysis of large data sets, or through the bottom-up reconstruction of reaction networks. While progress has been made with statistical and structural methods, large-scale systems have remained refractory to dynamic model building by traditional approaches. The availability of annotated genomes enabled the reconstruction of genome-scale networks, and now the availability of high-throughput metabolomic and fluxomic data along with thermodynamic information opens the possibility to build genome-scale kinetic models. We describe here a framework for building and analyzing such models. The mathematical analysis challenges are reflected in four foundational properties, (i) the decomposition of the Jacobian matrix into chemical, kinetic and thermodynamic information, (ii) the structural similarity between the stoichiometric matrix and the transpose of the gradient matrix, (iii) the duality transformations enabling either fluxes or concentrations to serve as the independent variables and (iv) the timescale hierarchy in biological networks. Recognition and appreciation of these properties highlight notable and challenging new in silico analysis issues.

The dynamics of hybrid metabolic-genetic oscillators

“…The role such separation of time scales actually plays in the dynamics of the metabolator is unresolved, although it has been observed to be quite in important in other metabolic contexts. 17 One of our primary approaches to studying the metabolator is based on a non-dimensionalization technique for studying dynamical systems commonly referred to as generalized modeling (GM). 10,12,13,25,26 In GM, a change of variables is applied to a dynamical system so that many of the otherwise unconstrained parameters in the system (e.g., rate constants) are replaced by "elasticity" parameters with well-defined ranges.…”

Modélisation intégrative prédictive et biologie expérimentale

“…Conséquences sur la modélisation des imperfections des bases de données Ces difficultés sont à l'origine des problèmes rencontrés par les diverses tentatives de modélisation à grande échelle des systèmes vivants basées sur l'exploitation des contenus de bases de données « informationnelles » associée à des approches analytiques largement mathé-matiques [5,6]. Une approche mathématique requiert soit l'identification des variables devant être prises en compte dans le processus de modélisation, soit une quasi-linéarité fonctionnelle du système que l'on souhaite modéliser.…”

“…Or, le vivant est un exemple type de « système hypercomplexe » et les faits démontrent que non seulement nos connaissances, en termes de variables impliquées, sont extrêmement limitées, mais la linéarité fonctionnelle n'y est que très rarement présente. Alors que le génome humain contient quelques 25 000 gènes, le transcriptome, lui, contient au moins 2 x 10 5 Ces approches impliquent donc un processus de sélection positive : « l 'information » est traitée comme une entité « fiable » à laquelle une valeur nominale définie (positive ou négative) peut être assignée. Or, les faits démontrent que la valeur intrinsèque d'une information n'est que relative et que cette valeur peut être profondément modifiée tant par les contextes auxquels elle peut être associée que par d'autres informations qui ne lui sont pas directement liées.…”

“…preuves dans des domaines aussi variés que la cancéro-logie, les maladies neuro-dégénératives et l'embryologie [7][8][9][10][11][12]. Les fonctions des composantes biologiques sont dépen-dantes du contexte [2][3][4][5][6]. Dans les systèmes vivants, les événements dictent aux contextes comment ils doivent se déformer, les contextes dictent aux composantes comment elles doivent se comporter et les composantes dictent aux événements comment ils doivent naître.…”

Modeling of uncertainties in biochemical reactions

“…However, the development in the area of kinetic modeling of large metabolic networks does not follow the same pace. Although metabolomic and fluxomic data are widely available, large-scale kinetic models are very scarce in the literature (Goodacre et al, 2004;Breitling et al, 2008;Jamshidi and Palsson, 2008). The efforts in this line of research have been hindered by the lack of pertinent information of the kinetic properties of enzymes in a metabolic network.…”