Fragment‐Bindung an die Kinase‐Scharnier‐Region: Wenn Ladungsverteilung und lokale pK_a‐Verschiebungen etablierte Bioisosterie‐Konzepte fehlleiten

Abstract

Die medizinisch-chemische Optimierung folgt einer Strategie, funktionelle Gruppen zu ersetzen und grçßere Substituenten an ein vielversprechendes Leitstrukturgerüst anzufügen. Wohl etablierte Bioisosterie-Regeln werden berücksichtigt, dennoch ist es schwierig abzuschätzen, ob die durchgeführten Modifikationen auch wirklich den Anforderungen einer Bindestelle gerecht werden. Die Elektronendichteverteilung und die pK a-Werte der Liganden werden moduliert und beeinflussen so Protonierungszustände und Bioverfügbarkeiten. Unter Berücksichtigung des benachbarten H-Brücken-Donor/Akzeptor-Musters des Scharnierbindungsmotivs ("Hinge-Region") einer Kinase untersuchten wir kristallographisch eine Reihe von Fragmenten, um zu sehen, ob sie das erforderliche Interaktionsmuster erwidern kçnnen. Unerwarteterweise sind Benzoesäure und Benzamidin, mit den richtigen Substituenten dekoriert, ebenso wie ein Carboxamid oder eine phenolische OH-Gruppe vçllig bioisoster. Ein einzähniger Pyridinstickstoff übertrifft sogar zweizähnige Funktionalitäten am Liganden. Die Bedeutung der korrekten Einstellung von pK a-Werten der angefügten funktionellen Gruppen am Liganden durch zusätzliche Substituenten am Molekülgerüst wird damit offensichtlich.

Frag4Lead: growing crystallographic fragment hits by catalog using fragment-guided template docking

“…Other follow-up compounds in the presented EP campaign did not maintain the anticipated binding pose. In fact, a change of binding mode upon chemical variation is not uncommon, and adding substitutions that enable new but competing interactions is reportedly a major cause of this (Malhotra & Karanicolas, 2017;Oebbeke et al, 2021). In the case of FU 5 -4, for example, the changed binding pose could supposedly have been anticipated or predicted, as interactions of the guanidine moiety with the catalytic dyad are very plausible.…”

“…In fortunate cases, suitable analogs can be further evaluated by structure-based computational methods, in particular by molecular docking (Yuriev & Ramsland, 2013). However, the identification of a promising scaffold with the correct binding pose among a large variety of possibilities via docking still remains a challenging problem, especially for molecules as small as fragments that form only a few interactions and can easily alter their binding poses upon modulation of their substitution patterns (Lamoree & Hubbard, 2017;Oebbeke et al, 2021).…”