From Defining Bioinformatics and Pharmacogenomics to Developing Information‐Based Medicine and Pharmacotyping in Health Care

Abstract

Through sophisticated technological advances have achieved so far, genomic knowledge is being used to analyze complex diseases including cardiovascular diseases, asthma, cancer, and degenerated disorders. The use of automated DNA sequencing techniques and the application of DNA microarray (DNA chip) systems permit the rapid and reliable assessment of a large number of genes implicated in drug response and disease pathogenesis. This article focuses on the influence of bioinformatics and pharmacogenomics, information‐based medicine, and pharmacotyping in health care.

Φαρμακοκινητική Και Φαρμακογενομική Ανάλυση Της 6-Μερκαπτοπουρίνης Σε Ασθενείς Με Αιματολογικές Κακοήθειες

“…Έτσι, ενώ η αρχική προσπάθεια αφορούσε αποκλειστικά την εκμετάλλευση φυσικών πηγών (φυτών, ορυκτών κτλ.) ως στοιχείων για την ανάπτυξη φαρμάκων, στον 20ό αιώνα διαμορφώνονται οι συνθήκες για τον ορθολογικό σχεδιασμό στη φαρμακευτική έρευνα που, όπως είναι γνωστό, οδήγησε στην πληθώρα των φαρμάκων που σήμερα γνωρίζουμε[75].Παράλληλα, όμως, ακόμη και σήμερα, οι φυσικές πηγές εξακολουθούν να δίνουν σημαντικές φαρμακευτικές ουσίες στη σύγχρονη θεραπευτική, αφού ένα μικρό μόνο μέρος των υπαρχόντων φυτών έχει μελετηθεί για την πιθανή φαρμακευτική αξιοποίηση τους. Ο σχεδιασμός και η ανάπτυξη νέων φαρμάκων βασίζεται κυρίως στις γνώσεις που προκύπτουν είτε από τη συσχέτιση της δομής των φαρμακευτικών ουσιών με το φαρμακολογικό αποτέλεσμα (σχέσεις δομής-δράσης), είτε από την ανακάλυψη και τη μελέτη της λειτουργίας των μορίων-στόχων των φαρμάκων στον οργανισμό, δηλαδή των υποδοχέων.…”

“…Έως και σχετικά πρόσφατα, ο σχεδιασμός των φαρμάκων στηριζόταν κυρίως στην εκμετάλλευση των γνώσεων που αφορούν τη μελέτη των σχέσεων δομήςδράσης των φαρμακομορίων. Σήμερα, ωστόσο, γνωρίζουμε περισσότερες λεπτομέρειες ότι τα περισσότερα φάρμακα αλληλεπιδρούν στα κύτταρα με εξειδικευμένα μόρια-στόχους (κυρίως πρωτεΐνες), τους υποδοχείς, και με αυτό τον τρόπο εμφανίζουν τη φαρμακολογική τους δράση[75].Επιπλέον, η αποσαφήνιση της παθογένειας αρκετών νόσων σε μοριακό επίπεδο, παράλληλα με τη συσσώρευση νέων δεδομένων για τους υποδοχείς των φαρμάκων, δίνει νέες διαστάσεις για τη φαρμακευτική έρευνα. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον συγκεντρώνεται στην απομόνωση, στην κλωνοποίηση και στον χαρακτηρισμό συγκεκριμένων γονιδίων που εμπλέκονται στη δράση των φαρμάκων.Μετά τη μεγάλη επαναστατική στροφή -η οποία ουσιαστικά άρχισε τη δεκαετία ου 1940 και κορυφώθηκε τη δεκαετία του 1960-, που έγινε με την εισαγωγή των νέων συνθετικών φαρμακευτικών ουσιών, οι οποίες αντικατέστησαν τις παραδοσιακές δρόγες στα ράφια των φαρμακείων, ο χώρος του φαρμάκου υφίσταται, τα τελευταία ιδιαίτερα χρόνια, τις νέες επαναστατικές αλλαγές που οφείλονται στις εντυπωσιακές εξελίξεις της μοριακής βιολογίας, της ανάπτυξης της τεχνολογίας του ανασυνδυασμένου DNA (rDNA) και της βιοπληροφορικής.…”

“…Από το 1976, όμως, και μετέπειτα, η επίδραση της μοριακής βιολογίας στον χώρο της ανάπτυξης των φαρμάκων είναι εμφανής και καταλυτική, ενώ σήμερα η εξέλιξη της γονιδιωματικής διαδραματίζει πρωτεύοντα ρόλο. Άλλωστε, στη σημερινή εποχή, αρκετά βιοτεχνολογικά φάρμακα έχουν κυκλοφορήσει, ο σχεδιασμός και η ανάπτυξη των οποίων βασίστηκε ακριβώς στις νέες αντιλήψεις φαρμακευτικού σχεδιασμού νέων θεραπευτικών[75].Μέχρι σήμερα, η ανάπτυξη φαρμάκων στηρίζεται σε λιγότερο από 500 πιθανούς «μοριακούς-στόχους» με τους οποίους συνδέονται τα φάρμακα και εξασκούν τη φαρμακολογική τους δράση. Συγκεκριμένα, μια ανάλυση και κατάταξη σύμφωνα με βιοχημικά κριτήρια αυτών των μοριακών στόχων δείχνει ότι: 45% είναι υποδοχείς, 28% ένζυμα, 11% ορμόνες και αναπτυξιακοί παράγοντες, 5%κανάλια ιόντων, 2% DNA, 2% πυρηνικοί υποδοχείς και τέλος 7% είναι άγνωστοι.…”

“…Συγκεκριμένα, μια ανάλυση και κατάταξη σύμφωνα με βιοχημικά κριτήρια αυτών των μοριακών στόχων δείχνει ότι: 45% είναι υποδοχείς, 28% ένζυμα, 11% ορμόνες και αναπτυξιακοί παράγοντες, 5%κανάλια ιόντων, 2% DNA, 2% πυρηνικοί υποδοχείς και τέλος 7% είναι άγνωστοι. Η ανάπτυξη της γονιδιωματικής και φαρμακογονιδιωματικής εκτιμάται ότι θα προσφέρει περίπου 3.000 νέους «στόχουςγονίδια» για την ανάπτυξη φαρμάκων, γεγονός που δίνει εύγλωττα το μέγεθος επέκτασης της φαρμακευτικής έρευνας[75].Ο σχετικά μικρός αριθμός των γονιδίων του ανθρώπου, τα 30.000-40.000 γονίδια που είναι περίπου διπλάσια του αριθμού των γονιδίων του σκουληκιού ή της μύγας, αντανακλά μεγαλύτερη πολυπλοκότητα και περισσότερες δυνατότητες δημιουργίας μεγαλύτερου αριθμού πρωτεϊνικών προϊόντων. Η έννοια βέβαια της πολυπλοκότητας είναι από μόνη της περίπλοκη καθώς έχουν προταθεί περίπου 30 μαθηματικές περιγραφές της.…”

“…Κλασικό παράδειγμα αποτελούν τα ισοένζυμα των CYPs με τον σημαντικό ρόλο τους στον μεταβολισμό των φαρμάκων στον οργανισμό. Πιο συγκεκριμένα, η φαρμακογενετική ενδιαφέρεται, αφενός να αναλύσει τη διαφορετική φαρμακολογική απόκριση μετά τη χορήγηση ενός φαρμάκου σε ορισμένα άτομα, και αφετέρου να συσχετίσει αυτό το αποτέλεσμα με τη γενετική ποικιλομορφία που παρατηρείται[75].Τα τελευταία χρόνια, με την ολοκλήρωση αλληλούχισης του ανθρώπινου γονιδιώματος, αναπτύχθηκε η φαρμακογονιδιωματική ως κλάδος που διερευνά τη σχέση ανάμεσα στην επίδραση των μικρομοριακών ενώσεων των φαρμάκων και την παρατηρούμενη έκφραση συγκεκριμένων γονιδίων στα κύτταρα ενός οργανισμού.Ουσιαστικά δηλαδή η φαρμακογονιδιωματική έχει πιο διευρυμένο ρόλο, σε σχέση με τον αρχικό στόχο της φαρμακογενετικής, συμπεριλαμβάνοντας το σύνολο των γονιδίων, (γονιδίωμα), στη δράση των φαρμάκων. Στη σύγχρονη κλινική πράξη έχουν καθιερωθεί φαρμακογενετικά τεστ για ορισμένα φάρμακα, όπως η μερκαπτοπουρίνη, η θειογουανίνη, η αζα-θειοπρίνη και η τακρίνη.…”