From Production of Peptides in Milligram Amounts for Research to Multi-Tons Quantities for Drugs of the Future

Abstract

Peptides are key to modern drug discovery. This article reviews the requirements for bulk production of peptides and how it affects research and production of smaller scales. Peptides, as modern drugs, are currently produced in millions in mg-scale for research purpose, in order to better understand the function of biological systems. Some newly discovered sequences form the basis of modern drugs and are now produced in multi-tons. The most popular example is the T-20 peptide (Fuzeon), which is the first peptide produced at such scale by a combination of solid phase and solution phase methodologies. This particular peptide sequence has the ability to dock on the surface of the HIV virus and block the virus from entering into a human blood cell, helping patient life conditions. A multi-ton scale production was made necessary based on the high number of patients, the socio-economical importance of the disease and the strong support by governmental institutions such as the FDA. Fuzeon is the first peptide-based drug that is produced in multi-tons on solid support. This had revolutionary effects on the whole peptide synthesis techniques in general including the production of the starting materials. It also had a positive impact on the cost-effectiveness of peptides for research, as the standard technique for producing peptides in research quantities is solid phase chemistry. The decrease of the cost of all starting materials will lead to an increase of the number of produced peptides, which will certainly bring new interesting and effective sequences to be used as novel drugs.

Chlorotrityl Chloride (CTC) Resin as a Reusable Carboxyl Protecting Group

“…A main criticism of the solid-phase approach is the cost of the resin. Although recently prices of raw solid-phase materials have decreased due mainly to their high consumption for the production of multikilogram quantities of Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) [5], they are still more costly than in solution. Thus, a regeneration process for the used resin would be desirable.…”

Synthetic peptide vaccines

“…В случае конструкций, включающих В-и Т-хелперный эпитопы, которые представляют собой довольно длинные пептиды (свыше 20 а.о. ), предпочтителен автоматизированный твердофазный синтез либо сочетание твёрдофазного синтеза отдельных фрагментов иммуногена с последующей их конденсацией в растворе в единый пептид [60][61][62][63]. Твёрдофазный синтез пептидов, разработанный в начале 1960-х гг.…”

“…Основное преимущество твёрдофазного синтеза перед синтезом в растворе -отсутствие необходимости очищать целевой продукт на каждой стадии наращивания пептидной цепи, поскольку этот продукт до окончания синтеза остается ковалентно связанным с полимерным носителем, а непрореагировавшие исходные вещества, активаторы и нецелевые продукты реакции смываются током растворителя. Это значительно ускоряет процесс по сравнению с синтезом в растворе [61]. Сравнительно недавно разработан ещё более быстрый и эффективный процесс твёрдофазного пептидного синтеза использованием СВЧ-излучения, позволяющий синтезировать пептиды длиной 40 а.о.…”

“…В настоящее время наиболее популярен синтез пептидов с использованием 9-флуоренил(метоксикарбонил)(ФМОК)-защищённых по a-аминогруппе производных аминокислот. В отличие от синтеза с использованием трет-бутил(оксикарбонил)(БОК)-производных аминокислот, он не требует использования такой сильной кислоты, как HF, для снятия синтезированного пептида с носителя в конце синтеза и позволяет масштабировать твердофазный пептидный синтез до десятков и сотен килограммов пептидов [61]. Поскольку длинные (свыше 30 а.о.)…”

Convergent Approaches for the Synthesis of the Antitumoral Peptide, Kahalalide F. Study of Orthogonal Protecting Groups

“…Several orthogonal protecting schemes have been used in these strategies. 16 Although solid-phase strategies are crucial for peptide synthesis, 12b, 17,18,19,20 the method of choice for a convergent strategy involves a combination of solid-phase and solution chemistries. Thus, protected peptides are prepared in solid-phase and then combined in solution.…”