Fucoidan Induces ROS‐Dependent Apoptosis in 5637 Human Bladder Cancer Cells by Downregulating Telomerase Activity via Inactivation of the PI3K/Akt Signaling Pathway

Abstract

Preclinical Research Fucoidan, a sulfated polysaccharide, is a compound found in various species of seaweed that has anti-viral, anti-bacterial, anti-oxidant, anti-inflammatory, and immunomodulatory activities; however, the underlying relationship between apoptosis and anti-telomerase activity has not been investigated. Here, we report that fucoidan-induced apoptosis in 5637 human bladder cancer cells was associated with an increase in the Bax/Bcl-2 ratio, the dissipation of the mitochondrial membrane potential (MMP, Δψm), and cytosolic release of cytochrome c from the mitochondria. Under the same experimental conditions, fucoidan-treatment decreased hTERT (human telomerase reverse transcriptase) expression and the transcription factors, c-myc and Sp1. This was accompanied by decreased telomerase activity. Fucoidan-treatment also suppressed activation of the PI3K/Akt signaling pathway. Inhibition of PI3K/Akt signaling enhanced fucoidan-induced apoptosis and anti-telomerase activity. Meanwhile, fucoidan treatment increased the generation of intracellular ROS, whereas the over-elimination of ROS by N-acetylcysteine, an anti-oxidant, attenuated fucoidan-induced apoptosis, inhibition of hTERT, c-myc, and Sp1 expression, and reversed fucoidan-induced inactivation of the PI3K/Akt signaling pathway. Collectively, these data indicate that the induction of apoptosis and the inhibition of telomerase activity by fucoidan are mediated via ROS-dependent inactivation of the PI3K/Akt pathway. Drug Dev Res 78 : 37-48, 2017. © 2016 Wiley Periodicals, Inc.

Fucoidan downregulates insulin-like growth factor-I receptor levels in HT-29 human colon cancer cells

“…Globally, the incidence of colon cancer is increasing, seemingly due to changes in dietary habits and preferences. Dietary habits can affect the development of colon cancer, and food ingredients may serve as chemotherapeutic agents (22,24,(38)(39)(40)(41)(42)(43). Many studies have investigated potential colon cancer treatments.…”

“…Studies have shown anticancer activities of fucoidan in lung, breast, liver, colon, prostate, and bladder cancer cells (19)(20)(21)(22)(23). Fucoidan has also been shown to induce tumor cell injury leading to growth arrest and tumor suppression via apoptosis and cell cycle arrest in various cancer cell types (24)(25)(26)(27)(28)(29). Therefore, fucoidan shows promise as a new therapeutic compound for cancer treatment.…”

Potencjał fukoidyny jako środka wspomagającego w terapii onkologicznej

“…Przeprowadzone dotychczas badania nad przeciwnowotworowymi właściwościami fukoidyny wykazały jej zdolność do hamowania angiogenezy w obrębie nowotworu [13,15,16,31,41]. Liu i wsp.…”

“…Ponadto przeprowadzone dotychczas badania świadczą o niskiej toksyczności fukoidyny wobec tkanek prawidłowych i jej dobrej tolerancji. Głównymi ograniczeniami potencjalnego zastosowania fukoidyny w lecznictwie jest nadal niewystarczająca wiedza na temat mechanizmów regulacji procesu apoptozy, angiogenezy i przerzutowania oraz wpływające na skuteczność terapeutyczną istotne HCT116 rak okrężnicy tak indukcja apoptozy (mechanizm zależny od fosforylacji p-eIF2α) [11] HT29 rak okrężnicy hamowanie angiogenezy (spadek ekspresji CD31, VEGF) [12] HT29/ HT116 rak okrężnicy tak indukcja apoptozy (translokacja cytochromu c, wzrost przepuszczalnośi błony mitochondrialnej, wzrost poziomu Bak t-Bid) [30] HCT15 rak okrężnicy tak indukcja apoptozy (mechanizm zależny od kaspaz, spadku ekspresji Bcl-2, wzrostu ekspresji Bax, aktywacji ERK, inaktywacji PI3K) [32] 5637 rak pęcherza tak, blokowanie w G1 indukcja apoptozy (mechanizm zależny od wzrostu poziomu ROS, translokacji cytochromu c oraz spadku ekspresji hTERT) [13] MCF-7 rak piersi tak, blokowanie w G1 indukcja apoptozy (mechanizm zależny od kaspaz/wzrostu poziomu ROS) [14] MDA-MB 231 rak piersi tak indukcja apoptozy (mechanizm zależy od wzrostu ekspresji Bax i kaspazy 12, fosforylacji CaMKII) [11] 4TI rak piersi tak indukcja apoptozy (mechanizm zależny od spadku ekspresji Bcl-2); hamowanie angiogenezy (spadek ekspresji VEGF) [31] A549 rak płuca tak indukcja apoptozy [30] LCC rak płuca tak indukcja apoptozy (mechanizm nieznany) [35] U266/ RPMI 8226 szpiczak mnogi hamowanie angiogenezy (spadek ekspresji VEGF, HIF-1α) [15] IM9 szpiczak mnogi tak indukcja apoptozy (mechanizm nieznany, niezależny od CD62L) [33] …”

“…(2016) prowadzone na linii komórek raka pęcherza -5637, w których potwierdzono fukoidyno-zależną indukcję apoptozy na drodze stymulacji stresu oksydacyjnego i uwolnienia cytochromu c. Udowodniono również, że spadek proliferacji komórek raka pęcherza powiązany jest z obniżeniem ekspresji podjednostki telomerazy o aktywności odwrotnej transkryptazy (ang. human telomerase reverse transcriptase, hTERT,) [13]. Podobny efekt zaobserwowano w badaniach wpływu fukoidyny pochodzącej z F. vesiculosus na proliferację komórek raka okrężnicy -HCT-15.…”