Fundamentals of Receptor-Based Diagnostic Metalloradiopharmaceuticals

Anti-EGFRvIII monoclonal antibody armed with 177Lu: in vivo comparison of macrocyclic and acyclic ligands

“…As with many other radiometals, the primary prerequisite is the formation of complex with high thermodynamic stability and kinetic inertness under physiological conditions [11, 12] in order to minimize release and translocation of the free radiometal to the bone [13]. A second criterion is minimizing activity levels in organs such as the liver and spleen, which can be higher for mAbs labeled with 177 Lu compared with those labeled using 131 I [14, 15].…”

Impact of PKM Linkers on Biodistribution Characteristics of the 99mTc-Labeled Cyclic RGDfK Dimer

“…Small peptides sequences, such as di(cysteic acid), Asp 3 and Ser 3 , have been used to improve blood clearance and to minimize liver accumulation of radiolabeled nonpeptide integrin α v β 3 antagonists (21,22) and 18 Flabeled c(RGDfK) (23,24). The hexaethylene glycol (HEG) linker has been used in the 18 Flabeled RGDfE dimer and tetramer (11,12,23,24). It was reported that introduction of the polyethylene glycol (PEG) linker can improve not only tumor uptake but also excretion kinetics of 125 I-and 18 F-labeled c(RGDyK) and 64 Cu-labeled E[c(RGDyK)] 2 (25)(26)(27)(28).…”

Estudo de conjugação do anticorpo anti-CD20 para marcação com radionuclídeos metálicos ou lantanídeos

“…Porém, este energia gama é preocupante com respeito à segurança do paciente, acompanhante e equipe médica[10,13,17,26,42,44].Acms radiomarcados com ítrio-90 requerem o uso de quelantes bifuncionais, porém proporcionam um composto radiomarcado com ótima estabilidade in vivo.Contudo, para melhorar as estratégias e resultados em RIT, o lutécio-177, um lantanídeo metálico vem sendo utilizado para substituir o iodo-131 e ítrio-90 na elaboração de radiofármacos para terapia de LNH, por apresentar propriedades físicas mais apropriadas para essa modalidade de tratamento[18,23,25,35,37,40,60,61].Anticorpos monoclonais radiomarcados com lutécio-177, igualmente aos marcados com o ítrio-90 apresentam vantagens sobre Acm marcados com iodo-131.Isto é, o catabolismo de proteínas radioiodadas leva à produção de iodo-tirosina dentro dos lisossomos, e o seu desprendimento subseqüente das células resulta em diminuição do tempo de permanência do radionuclídeo no sítio do tumor.Ao contrário, nas proteínas queladas e depois incorporadas aos radiometais, isso não acontece, pois os radiometais permanecem retidos dentro dos lisossomos após seu catabolismo, levando assim, à maior dose de irradiação e tempo de permanência dentro do tumor. Devido a essa característica singular, os radiometais são chamados de radionuclídeos residuais[23,30,33,34,39,60,66].O lutécio-177 possui energia beta máxima de 0,497 MeV, meia-vida de aproximadamente 6,74 dias e energia gama associada (113 KeV (6,5%), 208 KeV (11%)), alcance médio tecidual aproximadamente de 0,2 mm proporcionando excelente possibilidade para estudo de biodistribuição e dosimetria[16,23,25,33,35,37,38,41,63,64]. A TAB.…”

“…energia dos raios gama do lutécio-177 possibilita formas simples de proteção radiológica ao pacientes e funcionários, imagem de qualidade para finalidade de dosimetria, e facilidade de uso em protocolo com paciente externo. Finalmente, sua disponibilidade com excelente pureza radionuclídica, e com alta atividade específica, garante bom rendimentos nos processos de radiomarcação[35,36,[60][61][62][63].Os imunoconjugados radiomarcados com elementos metálicos e lantanídeos radioativos utilizados para radioimunoterapia utilizam agentes quelantes bifuncionais (AQB), pois esses elementos formam ligações diretas com biomoléculas, e podem formar complexos estáveis com uma variedade de elementos radioativos[44,60,62,66]. Esses ligações devem ocorrer de tal maneira sem comprometer ou afetar as propriedades e a especificidade do anticorpo promovendo um composto com estabilidade termodinâmica e cinética inerte em condições fisiológicas[44,60,62,66].Isso é importante para minimizar o desligamento ou a liberação do radiometal e seu translocamento ou captação pelo tecido ósseo[69].Deste modo, a química de coordenação desses grupamentos quelantes e dos radionuclídeos metálicos ou lantanídeos tem importância significativa no processo de marcação de anticorpos e peptídeos.…”

“…Finalmente, sua disponibilidade com excelente pureza radionuclídica, e com alta atividade específica, garante bom rendimentos nos processos de radiomarcação[35,36,[60][61][62][63].Os imunoconjugados radiomarcados com elementos metálicos e lantanídeos radioativos utilizados para radioimunoterapia utilizam agentes quelantes bifuncionais (AQB), pois esses elementos formam ligações diretas com biomoléculas, e podem formar complexos estáveis com uma variedade de elementos radioativos[44,60,62,66]. Esses ligações devem ocorrer de tal maneira sem comprometer ou afetar as propriedades e a especificidade do anticorpo promovendo um composto com estabilidade termodinâmica e cinética inerte em condições fisiológicas[44,60,62,66].Isso é importante para minimizar o desligamento ou a liberação do radiometal e seu translocamento ou captação pelo tecido ósseo[69].Deste modo, a química de coordenação desses grupamentos quelantes e dos radionuclídeos metálicos ou lantanídeos tem importância significativa no processo de marcação de anticorpos e peptídeos. Pois cada radiometal ou lantanídeo, num dado estado de oxidação, demanda um requerimento e tratamento específico formando com o átomo doador de elétrons, complexo com propriedade cinética suficiente para aplicação "in vivo"[62].Em geral, a radiomarcação do composto conjugado é realizada adicionando-se à mistura o radiometal ou lantanídeo em forma de cloreto diluído em ácido clorídrico.Vale ressaltar que a mistura de marcação de anticorpos conjugados com grupamentos quelantes DOTA e seus análogos e DTPA e seus derivados, e radiomarcado com radionuclídeos metálicos ou lantanídeos deve ocorrer no meio ácido, com pH na faixa de 4,5 a 6,0, pois o meio ácido garante que o radiometal permanece ionizado em solução durante o procedimento de marcação, embora prótons sejam liberados durante a reação de complexação.No entanto, a escolha de um AQB é dependente do radionuclídeo metálico ou lantanídeo utilizado, uma vez que os requisitos de conjugação do metal em questão devem ser considerados (química de ligação, doação de elétrons, etc.,) para obter um composto cineticamente inerte com estabilidade termodinâmica "in vivo" satisfatória[41,60,62].A função principal dos AQB é a formação de ligações covalentes com radionuclídeos metálicos ou lantanídeos promovendo um composto de alta estabilidade "in vivo", com acúmulo mínimo em tecidos normais[40,41,60,…”